科学家工程师大肠杆菌从粪便样本开发新药物

圣地亚哥加州大学的研究人员,有基因工程大肠杆菌(大肠杆菌)细菌隔绝粪便样本表达治疗基因的兴趣。这种方法提供了潜在的机会在肠道细菌转化为居民medicine-producing工厂。研究结果发表在《华尔街日报》细胞。

利用细菌来治疗疾病

的肠道微生物组正成为一个日益重要的话题在我们对健康和疾病的理解。在过去的二十年里,研究表明,微生物可以极大地影响代谢和代谢人类宿主的健康。

现在,科学家在这个领域合成生物学正试图工程师活的细菌疗法(lbt)来治疗疾病,使用本机细菌从肠道微生物组。lbt由开发的转基因细菌治疗的目的,治疗或预防疾病的表达选择有益的基因。这些biotherapeutics测试在体外和在活的有机体内治疗慢性疾病,如苯丙酮酸尿——一种遗传性疾病引起的无法代谢氨基酸苯丙氨酸,工程大肠杆菌生产phenylalanine-metabolizing酶在肠道。

“由于细菌有能力感知它们的环境,基于他们的感觉,产生蛋白质——许多实验室我们这样发展重组lbt感兴趣,”解释道阿米尔博士Zarrinpar加州大学的助理教授和这项研究的资深作者。“这些重组lbt是一个令人兴奋的领域的生物医学研究的原因,但最重要的是,因为他们可以用来治疗困难的疾病,并在更极端的版本中,生产治疗本质上是有疗效的,”他继续说。

然而,进步在这个领域一直是阻碍细菌菌株作为“底盘”lbt通常不能长期生存在肠道的严酷和竞争环境,最终要求一致的管理,以确保他们可以诱发生理效应。

相比之下,原生细菌的微生物已经居住在肠道是高度适应它们的环境,在艰难的生存发展条件在成千上万的上一代。结果,研究人员在当前的研究中,着手开发一种技术来开发一个LBT由工程细菌隔绝粪便样本,并且假定原生细菌将使LBT更有效的底盘。这本质上允许研究人员“敲入”特定功能微生物的宿主。

工程现场细菌治疗

在他们的研究中,研究者们首先开始寻找一个合适的菌种使用作为LBT的底盘。Zarrinpar解释说,“我们使用本机大肠杆菌因为有很多工具提供给工程师。坦白的说,我们不确定这是去工作大肠杆菌因为他们是如此的一小部分微生物组(< 0.1%)。但我们认为大肠杆菌可能生活在特别重要的地区(即。利基市场),允许它与主持人互动。”

首先,两个大肠杆菌菌株的改良使用从老鼠粪便中提取的细菌样本。应变EcAZ-2^{BSH +}是表达胆汁盐的水解酶(BSH),细菌酶分解和deconjugates胆汁酸肝脏改变主机产生的葡萄糖和脂质代谢。第二个污点,EcAZ-2^{il - 10 +},表达了哺乳动物抗炎细胞因子il - 10。选择感兴趣的这些基因由于BSH的含义代谢和糖尿病以及抗炎活性治疗炎性肠道疾病,如il - 10结肠炎。

研究人员表明,EcAZ-2^{BSH +}和EcAZ-2^{il - 10 +}都能够成功地开拓殖民地,肠道内存在的整个寿命鼠标,证明这种技术是更有效的比非细菌,而不是从肠道迅速失去了。此外,实验表明,这些细菌有效地表达了他们感兴趣的功能基因,生产BSH和il - 10在肠道。

接下来,研究人员调查是否这些细菌的基因表达可能影响宿主的生理功能。分析BSH活动,他们表明,水平的日全食和月全食和共轭EcAZ-2胆汁酸水平显著降低^{BSH +}殖民老鼠。此外,这些老鼠也有降低血糖和胰岛素水平(即混合餐后的挑战。与液体饮食喂养)。EcAZ-2^{BSH +}也改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量转基因小鼠模型的2型糖尿病,这些综合起来表明EcAZ-2的潜力^{BSH +}作为一个有前途的糖尿病治疗。

最后,研究人员调查了将该技术转化为人类的可能性。隔离后大肠杆菌从人类志愿者进行内窥镜检查,Zarrinpar和他的同事们表明他们可以有效地执行他们的第一步LBT工程使用基因改造协议。然而,作者认为进一步的工作是需要转移工程细菌回到病人有效地评估他们可能在肠道和潜在的疾病治疗。

针对其他慢性疾病

总的来说,这项研究的结果表明,本地大肠杆菌可以设计有效地表达利益和稳定在肠道的基因,诱导小鼠的生理变化几个月后最初的管理。此外,这种技术也有可能成为有效的人类宿主。

当被问及在发展这种技术的挑战,Zarrinpar解释说:“工程未驯服的,本机大肠杆菌却并非易事。他们是有相当的耐药基因修改。由于本文中概述的初步实验,我们得到更好地改善我们的工程这些细菌的方法。但这些本地的工程菌株没有我们想一样简单。”

在未来,Zarrinpar和他的同事计划进一步发展这一技术的目标更多的疾病。“坦白地说,我们认为我们可以针对一长串的慢性和遗传疾病!”Zarrinpar补充道。“如果你看看我们实验室资助的赠款(我和我的学员),您可以看到,我们使用转基因细菌影响重大疾病/疾病,如结肠直肠癌、先天性代谢异常、动脉粥样硬化、老化、非酒精性脂肪肝(NASH),我们显示,2型糖尿病和炎症性肠病。如果我有更多的人在实验室里,我想追求更多的疾病。”

阿米尔Zarrinpar博士是莎拉·惠兰,科学技术网络作家。188金宝搏备用

参考:罗素BJ,布朗SD, Siguenza N, et al .肠道转基因交付与本地大肠杆菌底盘允许持续的生理变化。细胞。2022;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2022.06.050