科学家发现基因变异，模仿心脏衰竭药物的作用

一种主要存在于非裔美国人身上的基因变异可以保护一些心力衰竭患者，使他们活得比预期的更久。这是由巴尔的摩马里兰大学医学院和圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员领导的一个研究小组得出的结论。

研究人员发现，基因变异的作用就像β -受体阻滞剂，一种用于治疗慢性心力衰竭的药物。研究结果可在在线版本自然医学2008年4月20日发行。

在这项研究中，研究人员发现，具有遗传变异的非裔美国心力衰竭患者对死亡具有天然的保护作用，并且需要心脏移植，这与β -受体阻滞剂治疗提供的保护作用相同。那些服用β受体阻滞剂的患者并没有从药物中获得额外的好处，因为他们自己的“基因β受体阻滞剂”已经在保护他们了。

研究人员说，他们的发现进一步证明，基因差异会影响人们对药物的反应，应该鼓励在临床试验中使用基因检测，以确定哪些人可以从根据其个人基因组成量身定制的治疗中受益。

该研究的合著者之一、马里兰大学医学院医学和生理学教授、心肺基因组学项目主任Stephen B. Liggett博士说:“这是我们理解为什么一些非洲裔美国患者对β -受体阻滞剂的反应与白人患者不同的一个重要进展。”利格特博士说:“在这种情况下，这种基因变异似乎是一件好事，它模仿了经常用于治疗心力衰竭的药物。”

心力衰竭是指心脏无法向全身泵入足够的血液。心力衰竭可能是高血压或心脏病发作的结果。在一些被称为特发性心肌病的病例中，病因尚不明确。随着心力衰竭的进展，肾上腺素会产生一种“战斗或逃跑”的反应，通过与心脏细胞上被称为β -肾上腺素能受体的受体结合来刺激心脏发挥作用。随着时间的推移，这种加强患病心脏泵血的尝试会导致心脏扩大、改变形状，甚至变得更不有效。

在一些患者中，β -受体阻滞剂可以使心脏从过度的泵血中得到一些缓解，形成更正常的细胞结构并缩小体积。它们通过阻断或减弱战斗或逃跑反应来做到这一点。受体阻滞剂是一种标准的、高效的治疗方法，适用于一些(但不是所有)患有心力衰竭和心肌缺血(一种心脏血液流动障碍)的患者。但在非裔美国人中，由于不明原因，β -受体阻滞剂的效果不一。

为了解开这个谜团，研究人员寻找了与心脏功能相关的两种基因GRK2和GRK5的人类遗传变异。它们就像天然的“刹车”，抑制过度活跃的β受体。研究人员认为，这些基因的变异可能会改变心力衰竭的风险或结果，或者改变对心力衰竭治疗的反应。

他们对GRK2基因的研究没有任何异常。然而，在GRK5中，他们发现了一个基因变异。研究人员对辛辛那提、堪萨斯城和亚特兰大的2000多名志愿者进行了基因分析，其中包括欧洲血统的美国人和非洲裔美国人。一些志愿者患有心力衰竭;其他人有局部缺血;第三组是健康的志愿者。

为了加深对基因变异的理解，研究人员创造了细胞系，培育了转基因小鼠，以预测基因在人类中的功能。他们发现，这种基因变异的作用方式与β受体阻滞剂药物相同，可以减少肾上腺素的影响，而肾上腺素会迫使心脏更加努力地工作。在一个实验模型中，这种变异可以保护小鼠在暴露于一种类似肾上腺素的物质后不发生心力衰竭。

有了这些信息，他们在辛辛那提大学对375名患有心力衰竭的非裔美国人展开了一项前瞻性研究，并对他们进行了平均两年半的跟踪调查。一些人服用了美国常用的两种β受体阻滞剂之一(卡维地洛或美托洛尔);其他人没有服用β -受体阻滞剂。虽然这种变异的存在并不能预防心力衰竭的发生，但那些患有心力衰竭的变异患者与那些没有变异但服用β -受体阻滞剂的患者一样受到保护。

研究人员表示，这种特殊的基因变异发生在他们研究的大约40%的非裔美国人身上。大约2%的白种人也有这种变异。虽然它也可能是这些患者的一个因素，但还需要进行更大规模的研究来验证这一点，因为这种变体非常罕见。

“几年来，心血管领域一直存在争议，因为关于β -受体阻滞剂是否有助于非洲裔美国人患者的报道相互矛盾，”共同作者Gerald W. Dorn II说，他是医学教授，华盛顿大学转化研究副主席和药物基因组学中心主任。“通过模仿β受体阻滞剂的作用，这种遗传变异使β受体阻滞剂对这些患者似乎无效。”

根据Liggett博士的说法，这种变体的发现是个性化医疗道路上的另一个里程碑。“在心力衰竭治疗中，仍有很多‘一种药物适用于所有药物’的想法。这种变异可能是许多遗传变异中的一种，可以像‘记分卡’一样使用，以更个性化的方式指导治疗，”利格特博士说。他补充说，马里兰大学医学院正在进行多项研究，以进一步通过遗传手段确定哪些患者应该用哪些药物治疗。