寻找一种药物破坏SARS-CoV-2的复制过程

科学家隶属于生物多样性和创新药物研究中心(CIBFar),在巴西,已经发现3 cl的成熟过程的细节,主要蛋白酶参与新型冠状病毒的复制。在一篇文章中报道了他们的研究成果发表在分子生物学杂志。这个发现有助于寻找药物能破坏这一过程就开始了。

“在18个月宣布大流行以来,至少有半打疫苗被批准临床使用,但没有药物被证明是有效和安全的。抗病毒药物确实是难以发展,但它是非常重要的获得COVID-19因为病毒药物能逃脱即使最好的疫苗,”说Glaucius奥利瓦CIBFar首席研究员,研究、创新和传播中心(RIDC)由圣保罗研究基金会主办的——FAPESP,必须占州政府圣保罗圣卡洛斯大学物理研究所(IFSC-USP)。

这篇文章描述了分子机制的主要蛋白酶SARS-CoV-2成熟,使病毒自组装和复制它的宿主细胞内遗传物质(RNA)。

“我们了解病毒的新陈代谢和复制的阶段,我们就可以更好地识别目标的过程和发展分子阻止成立,”说加芙Noske一位博士生CIBFar和这篇文章的第一作者。

奥利瓦称,这项研究是基础科学,但直接应用。”与其他病毒,如zika病毒、登革热和黄热病,这个冠状病毒的主要蛋白酶徒monomerically [作为一个孤立的分子]。激活和繁殖病毒RNA,蛋白酶已经成为二聚的。换句话说,两个副本的蛋白酶是必需的,以便它可以打通本身和其他蛋白质负责病毒细胞内代谢,”他解释道。

奥利瓦领导一个多学科的项目FAPESP支持,一组研究人员在圣保罗大学的生物医学科学研究所(ICB-USP),圣卡洛斯化学研究所(IQSC-USP)和小溪Preto制药科学学院(FCFRP-USP),以及圣保罗州立大学的同事们(UNESP)和坎皮纳斯大学的由寻找抗病毒药物治疗COVID-19 (更多:agencia.fapesp.br / 33509 /)。

多个阶段

SARS-CoV-2的RNA是保护一个信封由脂质和蛋白质,包括著名的峰值形成冠状结构被称为冠状病毒家族的名义(Coronaviridae)。使用它的尖刺穿透细胞的病毒。一旦进入细胞,衣壳释放它的RNA并开始复制。

结构蛋白不再发挥着基础性的作用,尤其是RNA运输和逃避免疫系统,在这个阶段。非结构性蛋白质负责病毒一旦侵入宿主细胞的新陈代谢。

“病毒必须复制的RNA复制,但它没有所有必要的机制和接管入侵细胞的功能。其他代谢功能的病毒是由非结构性蛋白,其中包括的主要蛋白酶和其他15个分子。说:“我们的研究主要集中在蛋白酶安德烈·多伊研究员IFSC-USP和这篇文章的作者之一。

结构蛋白疫苗是典型的目标,他补充道,而非结构性蛋白质等抗病毒药物鸡尾酒的引用用于治疗艾滋病毒/艾滋病、攻击病毒的蛋白酶等目标。

发现的主要蛋白酶SARS-CoV-2经历了不同的阶段,直到它变得成熟,才有助于病毒在感染细胞复制是可能由于研究在小天狼星,巴西最复杂的科学设施。去年进行的一个实验戈和研究员艾琳中村现在就职的第一个工作站第四代粒子加速器在巴西完成能源和材料研究中心(CNPEM)坎皮纳斯,圣保罗状态(更多:agencia.fapesp.br / 34526)。

三天后,借助强大的同步加速器束光,他们能够确定200多个晶体的结构从SARS-CoV-2属于两种蛋白质,包括各种形式的主要蛋白酶和包裹着一系列的配体。

“除了飙升,主要在SARS-CoV-2蛋白酶是研究最多的蛋白质。直到现在,没有人知道病毒如何处理的两个副本蛋白酶在其结构中创建一个地区称为“活性部位”,在处理其他蛋白质合成从其基因组中包含的信息,”戈说。“其他病毒也有这种特质。本研究的新颖性是我们理解的过程展开。”

SARS-CoV-2的RNA转录每个宿主细胞的核糖体,这样它就可以开始生产非结构性蛋白,研究人员解释说。首先,然而,其结构性和非结构性蛋白质必须解码很多次,因为它有一个单链的RNA。这需要产生一个长多蛋白,反复裂解创建16个分子负责其代谢机制。

“病毒RNA是一个非常简单的结构和编码的所有蛋白质链长串珠项链,“奥利瓦说。“他们在入侵细胞的核糖体生产作为一个单一的多蛋白,需要切成小块。问题是裂开是由主要的蛋白酶,这也是“项链”的一部分,所以它首先必须坚持本身,才可以叫其他人。”

研究人员分析了小天狼星的梁的主要蛋白酶使用一个同步光,一种非常聪明的电磁辐射广泛用于结构生物学。分析表明,蛋白酶的结构变化时劈开本身。“我们发现自我分裂的一端(叫做c端)它需要一个二聚的伙伴,类似的蛋白质能够减少前端。它可以粘住自己而不是其他一端,因此结合合作伙伴(其他成熟蛋白),然后可以做必要的削减,”戈说。

总之,主要蛋白酶成熟阶段后的长链的一部分蛋白质氨基端能让它分裂自己,加入另一个链在细胞内形成二聚体,然后处理c端形成成熟的活跃阶段。

隧道末端的光

制药公司辉瑞正在进行临床试验的药物,可能会阻止其成熟阶段的主要蛋白酶,戈说,默克公司投资在临床试验中可以阻止聚合酶的分子合成病毒RNA的副本。

奥利瓦指出,任何抗病毒必须绑定到一个受体。“整个世界正在寻找候选人能够坚持蛋白酶药物,但人们看其结构成熟的时候,”他说。“我们表明,蛋白酶的变化在之前的阶段可以更有趣的药物发现的目标。之前最好去除杂草生长。”

参考:Noske GD,中村Gawriljuk VO, et al .晶体快照SARS-CoV-2主要蛋白酶的成熟过程。j·摩尔,杂志。2021年;433年(18):167118。doi:10.1016 / j.jmb.2021.167118

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