海藻糖刺激免疫系统抑制皮肤癌细胞

免疫疗法是否改善了许多癌症患者的预后，包括黑素瘤．但这些疗法只对一小部分患者有效。许多研究都在寻求改善反应，包括专注于增强反应的研究肿瘤浸润淋巴细胞(尖)。TILs是肿瘤中的免疫细胞，可以识别和攻击癌细胞，但通常它们的数量不够，或者它们无法产生足够强烈的反应来持久地抑制肿瘤的生长和扩散。

莫菲特癌症中心由癌症生物学家领导的研究人员埃里克·刘博士们已经确定了一种相对自然的方法来增加TILs的数量和抗肿瘤活性。在一个新文章发表在自然癌症， Lau的团队展示了L- focus(一种无毒的膳食植物糖，富含红色和棕色海藻)如何增加TILs，促进抗肿瘤免疫，提高免疫治疗的疗效。

糖分子L-焦点虽然存在于食物中，但也可以通过分解和转换其他分子在我们自己的细胞中产生。它对免疫和发育过程很重要，L-焦点合成和使用异常与包括癌症在内的疾病有关。

“黑色素瘤细胞中L-焦点的总体水平下降，细胞如何利用L-焦点在进展过程中发生变化。然而，我们发现，在我们的动物模型中，通过膳食补充剂提高L-焦点水平可以抑制肿瘤，显著增加til并增强某些免疫疗法的疗效。在人类中，黑色素瘤中较高水平的L-焦点与较低的侵袭性疾病和较好的治疗反应有关，”刘说，该研究的主要作者和该协会的助理成员肿瘤生物学在莫菲特。

研究小组希望确定L-聚焦如何增加TILs并触发其抗肿瘤活性的机制。在将近7年的时间里，他们进行了一系列的实验室实验，并首次证明L-聚焦可以调节CD4+T细胞(TIL的一种)和黑色素瘤细胞之间的相互作用。在小鼠实验中，他们发现口服L- focus增加了肿瘤细胞中L- focus的水平，减少了肿瘤生长并增加了TILs的总水平。他们的研究发现，在构成TILs的许多类型的免疫细胞中，CD4+T细胞在调节在L焦点治疗期间抑制黑素瘤的TILs的增加中起着至关重要的作用。研究人员发现了促进L-聚焦介导的CD4+T细胞抗肿瘤活性的关键分子机制。

“当人们想到糖时，人们通常会想到葡萄糖或蔗糖——我们细胞用来提供能量的常见蔗糖。与那些糖不同，L-聚焦不是被我们的细胞用来提供能量，而是修饰蛋白质以微调它们的行为和活动。我们发现，在HLA-DRB1蛋白上添加L-焦点会使其定位于黑色素瘤细胞表面，从而触发CD4+T细胞介导的抗肿瘤免疫细胞活性。”Lau说。

除了修饰肿瘤细胞中的蛋白质，Lau的团队还发现L-焦点改变了CD4+T和其他免疫细胞的生物学和行为，这表明这种糖可能被用来调节免疫功能。这些发现对于使用L-聚焦增强目前用于治疗癌症患者的免疫疗法具有重要意义。“因此，我们将我们的工作向前推进了一步，发现口服L- focus也增强了我们的一些黑色素瘤模型中免疫治疗药物的活性。”

接下来，研究人员观察了来自三个癌症中心的三组独立患者的肿瘤，以评估L-焦点水平和L-焦点修饰的HLA-DRB1是否可能反映患者对免疫治疗剂抗pd1的反应性。他们发现，对抗pd1治疗反应良好的患者，其肿瘤中两者的水平往往较高，这表明它们可能作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物有用。

“我们的发现确定并描述了一种分子机制，通过这种机制，L-聚焦调节黑色素瘤和免疫细胞之间的重要界面。这种机制可以通过简单地喂养L-焦点来进行治疗，这表明了一种具有挑衅性和几乎违反直觉的可能性:用糖来对抗癌症，”Lau说。

展望未来，Lau和他的团队希望将他们的临床前发现转化为更直接地帮助患者，并确定L-聚焦能在多大程度上增强免疫治疗，他们将从黑色素瘤患者的小型临床试验开始。

参考:莱斯特DK，伯顿C，加德纳A，等。HLA-DRB1集中修饰可调节CD4+ T细胞介导的抗黑素瘤免疫，增强免疫治疗效果。Nat癌症．2023.doi:10.1038 / s43018 - 022 - 00506 - 7

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