“秘密门”对人类蛋白质可以打开新的药物的机会

潜在的治疗靶点的数量在人类蛋白质的表面比此前认为的要大得多,根据一项新研究的发现杂志自然。

突破性的新技术中心的研究人员开发的基因调控在巴塞罗那(环球)揭示了许多以前的存在控制蛋白质功能可以秘密的门,从理论上讲,是针对急剧变化的疾病种类的痴呆、癌症和传染病。

数以万计的方法,实验是在同一时间执行,已被用于图的第一个地图这些难以捉摸的目标,也称为变构网站,在两种最常见的人类蛋白质,揭示他们是丰富的和可识别的。

可以改变游戏规则的方法对药物发现,导致更安全、更聪明和更有效的药物。它使世界各地的实验室发现并利用漏洞在任何蛋白质——包括那些以前认为无药可治的。

蛋白质在所有生物体中发挥核心作用,开展至关重要的功能,如提供结构,加快反应,充当信使或战胜疾病。他们是由氨基酸,折叠成无数不同的形状在三维空间中。蛋白质的形状对其功能是至关重要的,只有一个错误在一个氨基酸序列对人类健康造成潜在的灾难性的后果。

变构效应是一个伟大的神秘未解之谜的蛋白质的功能。变构效应发生在当一个分子表面结合的蛋白质,进而引起的变化在一个遥远的站点在同一蛋白,调节其功能通过远程控制。许多致病突变,包括许多癌症的司机,是病态的,因为他们的变构效应。

尽管他们基本的重要性,变构网站非常难找。这是因为在原子级别规定蛋白质是如何工作的是隐藏在看不见的地方。例如,一种蛋白质可能在传入分子的存在形态,揭示隐藏口袋深处其表面可能变构,但没有可识别的单独使用传统结构的决心。

药物猎人传统设计的治疗目标蛋白质的活性部位,化学反应发生的小区域或目标。这些药物的缺点,也称为orthosteric药物,是活跃的网站很多蛋白质看起来非常相似,所以药物往往绑定和抑制许多不同的蛋白质,导致潜在的副作用。相比之下,变构网站意味着变构药物的特异性是一些最有效的类型的药物目前可用的。许多变构药物,治疗各种疾病包括癌症和艾滋病荷尔蒙失调,偶然被发现。

研究解决这一挑战的作者通过开发了一种叫做双深PCA (ddPCA),他们将之形容为“蛮力的试验。”“我们有意打破东西在成千上万的不同的方法来构建一个完整的东西是如何工作的”,解释了ICREA研究教授本·雷纳中国中铁系统生物学项目的协调员,这项研究的作者。“这就像怀疑火花塞故障,而是仅检查,机修工正在拆卸整个车,检查这一块一块的。通过测试一万的东西去我们确定所有真正重要的部分。”

这个方法是可行的,通过改变氨基酸组成的蛋白质,导致成千上万的蛋白质的不同版本只有一个或两个不同的序列。突变的影响测试同时在活细胞在实验室。

这项技术的长期好处之一,是其潜在研究蛋白质的功能和演化。该研究的作者认为,如果扩大,方法可以有一天导致进步,能准确预测蛋白质的氨基酸序列的属性。如果成功,作者认为这将迎来一个新的预测分子生物学的时代,允许更快的开发新药和干净,基于其行业。

“虽然一些工具可以通过阅读其序列预测蛋白质的结构,我们的方法则更进一步,告诉我们一种蛋白质是如何工作的。这是更大的计划的一部分,使生物学成为可以工程化的东西如飞机、桥梁或电脑。我们面临同样的挑战70多年,但事实证明他们比我们以前认为的问题就更容易处理。如果我们成功它将打开一个新领域以前所未有的可能性”,雷纳博士总结道。

参考:福尔,多明戈J, Schmiedel J et al .映射精力充沛,别构蛋白结合域的景观。大自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04586 - 4。

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