胸腺形成的秘密被揭示
胸腺是免疫系统的重要器官。在胸腺中，众所周知的T细胞成熟:作为杀手细胞，它们识别并摧毁病毒感染或恶性细胞，作为所谓的辅助T细胞，它们帮助身体形成抗体。在过去的几十年里，弗莱堡马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Thomas Boehm的研究小组已经确定了胸腺中T细胞成熟所需的遗传开关。这一过程的一个重要组成部分是所谓的胸腺上皮细胞，它吸引T细胞前体并诱导它们成熟为功能齐全的T细胞。在这个发育过程中，T细胞被指示从健康细胞中区分患病细胞和从身体自身细胞中区分外来物质，从而使它们能够检测和消除不需要的结构并预防自身免疫性疾病。Boehm实验室的早期工作表明，两种主要类型的胸腺上皮来自双性祖细胞。然而，尚不清楚是否有不止一种类型的祖细胞，也不清楚祖细胞分化成多少个子形式。
分子家谱分析鉴定祖细胞
通过与单细胞RNA分析专家Dominic Grün(以前在弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MPI工作，现在是Würzburg大学马克斯普朗克研究小组)的实验室合作，研究人员现在成功地在转录水平上描述了胸腺上皮细胞的意想不到的多样性。Grün实验室开发的精确描述单个细胞基因活性差异的算法使得识别潜在的前体细胞成为可能。在第二步中，研究人员使用Thomas Boehm实验室使用CRISPR基因编辑开发的“条形码”系统，通过实验验证了这些预测。条形码方法允许为前体细胞分配分子签名，然后由前体细胞产生的所有细胞携带该分子签名。通过这种方法，研究人员得到了上皮细胞的家族树。
经过长时间的方法开发，标志着许多挫折，来自Boehm实验室的Anja Nusser和来自Grün实验室的Sagar共同成功地开发了一种方法，将来自系统发育树的信息与单个细胞的分子特征连接起来。因此，第一次有可能研究胸腺上皮在不同年龄的发育在均匀的分子细节。免疫学家对这种分析特别感兴趣，因为胸腺在生命过程中会发生重大变化。快速的器官生长和大量t细胞的产生是早期发育阶段的特征。相反，老年胸腺上皮细胞逐渐丧失功能，因此，t细胞的产生减少。这些与年龄相关的变化与免疫功能下降有关。
祖细胞的连续活动决定了胸腺的组成
研究人员在他们的分析中发现了胸腺上皮的两种双能祖细胞群。在胚胎发育期间，“早期”祖细胞在胸腺形成中起主要作用。而在幼年有机体中，随后的“出生后”祖种群显著地决定了成年期胸腺的继续形成。有趣的是，祖细胞群的时间顺序调节胸腺上皮的组成。
在早期时间点，主要是胸腺皮层上皮细胞形成，这主要有助于T细胞的产生。在较晚的时间点，主要输出在髓质胸腺上皮细胞上。它们确保没有自我反应性T细胞从胸腺释放到体内，因此，对对抗自身免疫有显著的保护作用。
增加胸腺功能的新治疗方法
Boehm实验室的转基因动物模型与Grün组的最先进的单细胞分析方法的复杂组合，使研究人员能够检查增加胸腺上皮细胞增殖的影响。特别重要的是要确定用专用生长因子早期刺激胸腺是否会导致不受欢迎的更快地消耗干细胞，从而导致胸腺过早收缩。然而，研究人员获得的数据表明，事实并非如此。“年老老鼠受刺激的胸腺仍然比未受刺激的年轻老鼠大。此外，受刺激的胸腺的精细组织结构显示了器官内皮层带和髓质区域的典型结构，”马克斯·普朗克主任托马斯·伯姆说。这些结果为开发新的治疗方法来纠正年龄相关性胸腺萎缩和治疗t细胞依赖性自身免疫性疾病奠定了基础。
参考:Nusser A, Sagar, Swann JB，等。两种双能胸腺上皮祖细胞类型的发育动态。自然．2022.doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04752 - 8
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