血清素系统突变可能导致肥胖

贝勒医学院、剑桥大学和埃克塞特大学医学院的一项合作研究揭示了一种与肥胖和适应不良行为有关的新基因。证据表明，在人类和动物模型中，血清素2C受体基因的罕见突变在肥胖和功能失调行为的发展中发挥作用。该研究结果发表在该杂志上自然医学，具有诊断和治疗意义。

“血清素是大脑中产生的一种化学物质，它是一种神经递质，也就是说，它将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。血清素通过与携带血清素受体的脑细胞结合来传递信息。这些脑细胞参与多种功能，包括情绪、食欲和一些社会行为等，”共同通讯作者说徐勇博士，教授儿科-营养及分子与细胞生物学贝勒。

在目前的研究中，徐实验室实验室I. Sadaf Farooqi博士剑桥大学的研究人员合作研究了其中一种血清素受体，即血清素2C受体在体重调节和行为中的作用。通过结合每个实验室的个人专业知识——Xu实验室的基础和遗传动物研究和Farooqi实验室的人类遗传学——该团队能够证明血清素2C受体是体重和某些行为的重要调节器。

该项目开始于发现一些被诊断为严重肥胖的儿童携带了血清素2C受体基因的罕见突变或变异。研究人员在19个不相关的人群中发现了13种与肥胖相关的变异。对这些变体的进一步鉴定显示，其中11种导致受体功能丧失。

徐教授说:“携带功能丧失变异基因的人有嗜食症，或极度的食欲，一定程度的适应不良行为和情绪不稳定，情绪不稳定指的是情绪的快速，通常是夸张的变化，包括强烈的情绪，如无法控制的笑或哭，或高度的易怒或脾气。”

研究人员发现，携带一种人类功能丧失突变的动物模型也会变得肥胖，这证实了研究小组的怀疑，即血清素2C受体基因的功能丧失突变与肥胖有关。

“从诊断的角度来看，这是一个重要的发现，”徐说。“我们建议血清素2C受体基因应该被包括在严重儿童肥胖症的诊断基因组中。”

此外，研究小组还确定了这种突变导致肥胖的机制。Xu说:“我们发现血清素2C受体是维持下丘脑POMC神经元正常放电活动所必需的。”“当受体发生功能丧失突变时，POMC神经元的放电活动就会受损，结果动物就会暴饮暴食，变得肥胖。这些神经元的正常放电活动是抑制暴饮暴食所必需的。”

研究人员还与小鼠模型合作，探索功能丧失突变与行为之间的联系。

徐说:“我们证实，这种突变导致小鼠的社交能力下降，攻击性增强。”“在这些发现之前，几乎没有证据表明血清素2C受体是维持正常行为和防止攻击行为所必需的。我们对研究其机制很感兴趣。”

在翻译水平上，研究结果表明，由于该基因功能缺失突变而导致肥胖的患者可能受益于可以绕过突变受体缺陷的化合物，如setmelanotide，通过直接作用于下游途径。需要进一步的研究来测试这种方法。

参考:何y, Brouwers B，刘红，等。人类血清素2C受体的功能丧失变异与肥胖和适应不良行为有关。Nat地中海．2022:1-10。doi:10.1038 / s41591 - 022 - 02106 - 5

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