变形干细胞是肿瘤转移的关键

正如人们往往成为被困在他们的方式随着他们年龄的增长也做细胞。大脑中的神经元不一天决定成为心脏细胞;皮肤细胞修复伤口和皮肤细胞而不是肾细胞。

癌症细胞,另一方面,就像永恒的青少年。他们不断尝试不同的身份和角色,这在一定程度上使他们难以控制。

这项研究发表在自然医学,一组科学家在纪念斯隆凯特林癌症中心和威尔康奈尔医学报告说这个发育变形是癌症的关键能力的扩散(转移)和与人体的免疫防御。

“我们已经知道了一段时间,癌细胞会越来越发展原始,或干细胞的,随着他们的成长,”阿什利Laughney说,癌症生物学家、该研究的第一作者。“我们能做什么在这个研究是主要确定形式的特定类型的细胞肿瘤和比较他们那些远处转移。”

专注于肺癌细胞类型的团队发现原发肿瘤和转移以及一系列的细胞再生组织受伤。癌症已扩散的细胞类型是比这些更原始的原发肿瘤。

癌症转移的发现带来更深层次的了解,琼Massague说,斯隆凯特林研究所所长和共同通讯作者在纸上。

“这些结果关注在重建肿瘤再生细胞类型的关键作用在新地点,”他说。“越来越多的,我们理解癌细胞拉拢正常发育和愈合途径进一步他们自己的目的。”

这是一个狡猾的策略,但是打开潜在的治疗途径,他解释说。

这项研究是一个协作的努力和受益于滑雪的专长计算和系统生物学项目主席Dana Pe怎样,报纸的其他共同通讯作者,MSK physician-scientist查尔斯·鲁丁。

一系列的原始状态

2020年1月,Massague实验室显示标记的伤口愈合可用于跟踪癌细胞从原发肿瘤分离时,传播到另一个位置。实验室还发现孤立的肿瘤细胞在体内能够不被发现通过干细胞的某些属性。

在这个新的研究中,研究小组利用人类组织样本和小鼠模型来描述肿瘤细胞的身份和行为在旅途的每一步——从原发肿瘤通过中断单个肿瘤细胞的转移。他们发现了一系列细胞沿着这条路径,反映那些参与肺发展。

科学家们发现这些细胞通过结合两种技术。第一个被称为RNA单细胞测序(scRNA-seq)。它允许调查人员测量在成千上万的基因打开单个细胞在同一时间。团队执行scRNA-seq超过40000个体细胞从17个样品从MSK的肺癌患者接受治疗。然后他们使用先进的计算方法来解释这个02的数据量。Pe博士怎样带着她的团队的计算技术挑战。

结果是各种细胞类型的地图出现在正常组织,原发性肺癌,肺癌转移。从这个分析很明显,轮廓在原发性肿瘤细胞类型的模式不同,在转移性肿瘤的细胞类型。

在原发性肺肿瘤,他们发现细胞参与修复后肺损伤的发生,例如,每当一个人吸入烟尘或烟草。然而,这些肿瘤细胞容易认同混淆。他们显示几个身份的标志。

在转移性肺癌,大多数细胞进一步在时间旅行类似于干细胞首先引起肺在胚胎发育期间。团队认为,这种低分化程度有助于转移性细胞我生长在一个新的位置。

“我们观察到转移性细胞拉拢最早的胚胎程序和模拟器官形成,“体育怎样博士说。“因此,转移可以被视为一种不正常的器官生长在错误的地方。”

潜在癌细胞的能力来访问这些程序,锁定成人细胞,她解释说,是可塑性。“我们开始明白,可塑性是癌症的一个重要标志,”她说。

Out-SOX的免疫系统

两个关键的发展线索参与生成所有细胞类型的肺:蛋白质SOX2 SOX9。通过scRNA-seq分析,研究人员发现,肿瘤细胞试图打开SOX2我生长在一个遥远的网站。这个项目像胚胎干细胞的细胞。肿瘤细胞变得倾向于生成的细胞类型形成肺组织在胚胎发育期间。成熟的转移,另一方面,大多是由细胞产生SOX9。他们更致力于再生专业肺细胞类型。

探讨免疫系统如何响应这两个原始细胞类型,科学家们使用metastasis-prone肺癌之前开发的小鼠模型。事实证明,肿瘤细胞的分化状态是这些细胞的生死。干细胞的越多,打开SOX2 metastasis-initiating细胞行为的方式让他们更明显的免疫细胞自然杀伤(NK)细胞。NK细胞容易检测这些SOX2-activated细胞,他们试图分裂并摧毁它们。打开SOX9的细胞,NK细胞相比之下,未被发现。因为这个原因,大部分转移一些SOX2细胞而变得丰富SOX9细胞。

“SOX2细胞必须成为SOX9快或他们会死在NK细胞的手中,“Massague博士解释道。

“这是癌症细胞的可塑性,允许它这样一个转变为了生存,“体育怎样博士补充道。

研究者认为这些发现应该鼓励癌症生物学家不同的思考如何最好地治疗转移性癌症。例如,治疗杀死细胞占大部分的转移性肿瘤可能不会停止细胞产生转移放在第一位。

“在很多方面,这些metastasis-initiating细胞,我们希望能够明确目标,“Laughney博士说。“但摆脱这些致命的和孤独的metastasis-initiating细胞可能会需要不同的策略比医生用来治疗的原发性肿瘤,甚至全面转移。”

这个团队现在正努力开发这样的疗法。

参考

Laughney等。(2020)在肺癌转移再生血统和免疫介导的修剪。自然医学。DOI: https://doi.org/10.1038/s41591 - 019 - 0750 - 6

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