变形技巧病毒分子变异自己死亡

新开发的光谱学方法有助于澄清知之甚少的分子过程一种抗艾滋病药物诱发致命的突变病毒的遗传物质。研究结果从芝加哥大学和麻省理工学院将支持开发下一代的抗病毒治疗。

病毒可以变异迅速为了适应环境压力。这个特性还有助于他们成为抗病毒药物耐药。但是科学家已经开发出治疗艾滋病毒的抗病毒药物,丙型肝炎和流感使用一种称为致命性突变的策略。

这种策略旨在消灭病毒通过迫使他们已经变异率高于高一个无法忍受的阈值。如果病毒经历太多的突变,他们不能正确地管理他们的遗传物质。

“他们不能复制,所以很快就消除,”安德烈Tokmakoff说,亨利·g·盖尔杰出服务UChicago化学教授。“为了使这项工作,你需要一个隐形诱变剂。你需要什么卑鄙,病毒不会承认是一个问题。”

Tokmakoff UChicago和麻省理工学院的和他的同事报道抗艾滋病的新隐形的细节工作代理KP1212今年3月在美国国家科学院院刊》上。支持数据收集与二维红外光谱,一种先进的激光技术,结合超快时间分辨率与高灵敏度的化学结构。

重要的工具

“二维红外光谱在路的前方至关重要。它让我们看的结构存在于水溶液中,细胞的自然环境,”约翰Essigmann研究的合著者说,麻省理工学院的威廉和贝琪Leitch)教授化学,毒理学和生物工程。Essigmann是一家制药公司的创始人之一,发展诱变艾滋病毒抑制剂。

“我们也做过核磁共振,这是非常有用的,但是那些研究都是在有机溶剂可能不准确地提供一个视图一样发生在细胞的红外研究Tokmakoff集团“Essigmann说。

科学家设计致命诱变的分子如KP1212像自然DNA碱基,adenine-thymine,胞嘧啶,鸟嘌呤,碱基对。“这些类似物可以绑定错误的基地合作伙伴,因此导致基因突变,”说,这项研究的第一作者,山姆·彭UChicago访问研究生研究助理。

KP1212胞嘧啶变异,通常会对与鸟嘌呤复制。但生化实验和临床试验表明,KP1212诱发突变与腺嘌呤配对。领先的提案建议KP1212派生的诱变shifting-converting塑造成不同的分子结构,重新定位其氢原子在氮和氧原子。

科学家称这种外形结构互变异构体。詹姆斯•沃森某人的47个,弗朗西斯·克里克提出这互变异构体假设1953年当他们宣布发现了DNA的双螺旋结构。“罕见的互变异构体的打乱氢位置改变氢键模式,导致错误的基础去皮,”彭说,他在2014年完成了麻省理工学院的博士学位和博士后科学家将成为今年晚些时候在斯坦福大学。

快速测量

大多数实验工具难以区分正常和外形结构,因为他们互换非常迅速。二维红外光谱,UChicago团队能够区分两种结构。团队也能够快速测量的形状变化发生在生理条件下:在20/1000000000秒。

研究小组将只找到两个显性互变异构体,但是他们的实验表明,更多的存在。除了承担不同的形式作为一个中性分子,KP1212也可以接受额外的质子,给它一个正电荷在生理水平的acidity-pH大约五个半到7个更多的重组和互变异构体结构成为可能。“爆炸可能性,”Tokmakoff说。

实验还表明,质子化了的和non-protonated形式促进病毒的变异速度。即使没有质子化了的形式,病毒变异,以更低的利率。

“我们发现在生理小灵通,KP1212明显使质子化,这使质子化形式导致更高的变异率,达到大约50%,”彭说。

发现分子可能成为Essigmann质子化了的既惊讶又高兴。工作教导他的团队如何创建更有效的形状shifters-by装饰KP1212脚手架的原子和分子,进一步提高捕获质子的能力。

“KP1212是大约20%的朝着理想的诱变剂治疗。光谱学的提示给我们指导我们走向更好的诱变的分子,”Essigmann说。

尽管Essigmann和Tokmakoff已认识多年,直到现在他们追求看似依旧心存芥蒂的研究专业。Tokmakoff生物研究涉及蛋白质,而不是DNA。但在一起研究团队能够充分承担的第一个二维红外光谱的研究一种抗病毒药物的治疗机制。

“这是基础研究是如何工作的,”Tokmakoff说。“这是怎么经常从基础研究到实际应用的转换。他们不能预测。”