简单的方法合成Boronic抗酸药物

化学家斯克里普斯研究所(TSRI)已经开发出一种广泛而惊人地简单的方法合成的分子已经证明作为药品的价值。

的困难准备这些compounds-boronic酸和密切相关的分子称为boronate esters-has大大限制其使用在制药行业,迄今为止,只有三个fda批准的药物在这个类别。

本周公布的新方法,首次发布的一篇论文《科学》杂志上,化学家可以丰富,价格低廉,结构不同的化合物称为羧酸和他们很容易转换成类似的结构化boronic酸和相关化合物。

“合成羧酸是理想的起始物料boronic酸,但直到现在还没有任何方法获得从一个到另一个,”首席研究员菲尔·s . Baran说达琳Shiley TSRI的化学教授。

在boronic acid-derived分子Baran和他的团队展示了新方法的几个新化合物正在进一步调查潜在的治疗慢性阻塞性肺病和其他肺部疾病。

发展的新方法,称为decarboxylative borylation,遵循一个突破了一年前当Baran和他的团队正在研究实验室中常用的化学反应以及自然:酰胺键形成反应,除此之外,帮助针氨基酸成蛋白质。“我们意识到,酰胺键形成的原则,仍然最利用反应的化学合成,可以用来简化molecule-building的一套更广泛的任务,“Baran说。

在这种情况下,洞察力使任何羧酸的变换,无论是简单还是复杂,仅使用一个反应步骤和便宜的镍催化剂。新方法基本上取代了一个关键的碳原子与硼原子羧酸。

”而不是投入95%的努力,引入一个硼原子,化学家们现在可以轻松地安装在任何阶段,硼”Baran说。

Borylated版本的药物化合物通常应该优于羧酸同行的属性。新方法使它首次广泛实用医药化学家创造和研究这些borylated结构。为了演示,Baran和他的团队使用新方法使boronic酸版本的几种常见药物,包括立普妥(阿托伐他汀)和万古霉素。

协作展示平移工具的发现,Baran的团队和化学家从加州理工学院生物医学研究(Calibr),也用这种方法使boronic抗酸化合物抑制人类被称为中性粒细胞弹性蛋白酶的酶。肺内免疫细胞释放这种酶在涉及肺部炎症的感染和其他疾病。弹性蛋白酶被认为是COPD肺损伤的主要原因,囊性纤维化,以及相关的呼吸道疾病。

迄今为止,弹性蛋白酶抑制剂通过其他方法显示有限的有效性和/或明显的副作用,到目前为止没有被fda批准。然而,研究小组发现在最初的培养皿测试他们boronic抗酸化合物抑制弹性蛋白酶比老elastase-inhibiting化合物更强烈。“我们发现,我们可以极大的提高了工作效能通过使用boronic酸组,“研究合作者Arnab Chatterjee说,主任在Calibr药物化学。

这些boronic抗酸化合物能紧密结合目标分子,但在某种程度上,让他们最终分离,从而有可能减少非目标相互作用的影响,导致不必要的副作用。

“下一步是看看这些化合物在动物模型中,“Chatterjee说。“总的来说,这个新方法允许我们在一个可行的方法来进入这个的未知但有前途的化学空间borylated化合物,从而使我们重温旧目标,如弹性蛋白酶,之前,在很大程度上抵制药物开发工作。”

参考:

李,C。王,J。巴顿,L。Yu, S。田,M。彼得斯,D。库马尔,M。Yu,。约翰逊,K。,查。燕,m . Baran, p (2017)。Decarboxylative borylation。科学,p.eaam7355。

本文从提供的材料已经再版斯克里普斯研究所。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。