单细胞分析打开门在孤独症谱系障碍有针对性的治疗

自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍的特点是神经发育异常,通常在儿童早期开始。第五版的《精神疾病诊断与统计手册(DSM -5)为对照的是自闭症的诊断工具。第五版概述了受损的社会沟通和行为问题,如固定利益和重复性行为,作为自闭症谱系障碍的主要表现。

最近统计数据从疾病控制和预防中心(CDC)表明,59岁的儿童中就有1名患有ASD现在在美国,患病率增加15%相比以前的报告。

目前没有医疗治疗ASD,治疗方法是纯粹基于我们有限的理解障碍症状的分子病理生理学。近年来,研究利用技术进步在“后基因时代”调查影响遗传基因可能对ASD的易感性。

“自闭症有很大的遗传因素,双胞胎研究的基础上,孤独症的遗传指数是60%左右。因此,要了解自闭症的病因和病理,基因研究是重要的。还有一些遗传疾病,自闭症是一种临床症状的主要组件”。德米特里•Velmeshev说,在加州再生医学大学的博士后研究员,旧金山。

单细胞的方法

在今天发表的一项研究科学Velmeshev采取了单细胞分析方法来研究孤独症的分子基础。“以前,看着大部分研究基因表达的改变自闭症患者的大脑使用whole-tissue RNA序列和微阵列,“Velmeshev评论。

与这些研究中,研究小组表现无偏single-nucleus RNA序列snap-frozen事后脑组织分析单个大脑细胞的转录组,包括神经元和神经胶质。

“因为在成熟的大脑不同的细胞和神经元亚型有非常具体的功能,形成有序的连接和神经电路,了解基因在每个细胞类型特异表达是很重要的了解自闭症的机制和设计特定的疗法针对受影响最严重的细胞类型,“Velmeshev补充道。

细胞核溶解了厚的部分人类大脑皮层组织,然后由超速离心法分离。single-nucleus RNA序列的10倍基因组平台被采用。“单细胞分析可以确定特定基因表达失调的特定类型的细胞和神经元亚型,大部分组织RNA-seq不能做的事。”

细胞信号和神经可塑性的作用?

Velmeshev等产生超过100000 single-nuclei基因表达谱分析,他们发现的途径最受ASD是那些调节突触功能,神经元迁移和结果。特别是遗传失调的基因表达在上层投射神经元被发现,自闭症患者的观察到的行为特征看齐。

“我们看到上层皮质投射神经元的突触信号尤其受到影响,“Velmeshev说。“这些神经元功能在社会信息的处理,是在ASD打扰。”The authors note that trying to normalize synaptic signaling here could be a potential aim of future therapies.

异常的神经可塑性,大脑的改变和适应能力在有机体的生命,会导致破裂所需的结构连接正常的认知和行为。“我们看到失调神经元迁移和神经结果所需的基因,显示不正常发展特定的神经细胞,”Velshemev补充道。“这些基因可能与神经可塑性在成年人的大脑,这表明特定神经元亚型的可塑性,比如上皮层神经元,影响自闭症。”

ASD的靶向治疗途径

研究人员希望,瞄准特定细胞类型的细胞通路可能导致各种各样的ASD患者改善症状。“恢复正常的上层神经元突触功能针对小分子抑制剂或基因向量这些神经元可能是一个潜在的有针对性的治疗,”Velmeshev笔记。

他们还强调,第一重要的是进行进一步研究自闭症的收敛病理学在特定的细胞类型,并分析基因和细胞通路影响跨异构ASD患者的数量。

尽管如此,单细胞分析当然看起来是一个有前途的工具,获得更深的了解疾病的病理生理学的发展有针对性的治疗。“有一些最新进展使用病毒载体穿过血脑屏障,这些也可能修改目标特定的细胞类型,“Velmeshev总结道。

Velmeshevet al。提供数据集描述转录组和ASD-associated基因表达变化在神经元和胶质细胞类型在一个交互式的web浏览器:https://cells.ucsc.edu/dev/?ds=autism。