单细胞分析揭示早期SARS-CoV-2感染的细节

在肺部SARS-CoV-2感染的最初几天，单细胞水平发生了什么?

德克萨斯生物医学研究所和西南国家灵长类动物研究中心(SNPRC)与圣路易斯华盛顿大学合作，研究人员阐明了新冠病毒感染最初几天肺部中存在哪些免疫细胞，以及其中一些细胞在抗击病毒方面的作用。研究结果发表在自然通讯这将有助于指导未来COVID-19治疗方法的开发。

“这是迄今为止对早期SARS-CoV-2感染最详细的分析，这要归功于最新的单细胞测序技术，以及德克萨斯生物医学和SNPRC开发的动物模型，”他说迪帕克Kaushal博士，SNPRC主任，高级论文作者。

这项分析揭示了COVID-19大流行期间的一个关键谜团:一类被称为I型干扰素(IFN)的信号蛋白的作用。在病毒感染期间，干扰素分子就像哨兵或警报铃一样大声发出“入侵者警报!”，这样它们就可以增强自己的防御系统。然而，一些报告显示，对SARS-CoV-2的I型干扰素反应较低，使病毒更容易传播。与此同时，失控的干扰素“细胞因子风暴”一直是严重COVID-19的标志。

科学家们一直在试图弄清楚干扰素是能对抗SARS-CoV-2，还是以某种方式失调，尤其是在感染早期。澄清这一点对于开发旨在限制与过度干扰素活性有关的有害炎症的治疗方法非常重要，同时不阻碍其保护机制。

这项新的研究表明，干扰素在清除病毒方面发挥着关键作用，它通过警告其他免疫细胞，即巨噬细胞，来搜索并摧毁病毒。巨噬细胞类似于吃豆人，吞噬被病毒感染的细胞。

“我们的分析显示，在感染后的第三天，肺部有大量的巨噬细胞，占当时气道中所有细胞的80%到90%，”他说Dhiraj K. Singh他是德克萨斯生物医学的工作人员科学家，也是第一篇论文的作者。“我们还可以通过观察这些巨噬细胞中被激活的基因来判断，它们对干扰素信号有特异性的反应。”

这一发现之所以成为可能，要归功于最新的、分辨率最高的基因测序技术:单细胞RNA测序。该团队对超过17万个单个细胞的基因表达谱进行了测序。这些基因图谱告诉他们哪些基因上调了，哪些基因下调了，表明了细胞是什么，以及它当时在做什么。Singh与Shabaana Khader博士和Maxim Artyomov博士及其在圣路易斯华盛顿大学的团队密切合作，分析和解释大量原始的高分辨率数据。

“RNA测序已经有10年的历史了，但它平均了整个组织的基因表达活性，”辛格说。“相比之下，最新的单细胞RNA测序可以告诉你B细胞和T细胞中哪些基因是开启和关闭的。它要具体得多。”

但如果没有动物模型，这些数据一开始就不可能收集到。为了获得感染前、感染期间和感染后肺部环境的快照，科学家们在关键时间点从恒河猴身上收集了相当于肺部清洗的数据。

辛格说:“通常，当人们生病去诊所时，病毒已经根深蒂固了。”“灵长类动物是我们能够真正观察这些早期急性反应的唯一模型。”

Kaushal强调了在COVID-19大流行开始时，圣安东尼奥社区是如何团结起来支持Texas Biomed和SNPRC的，在一周内捐赠了500多万美元，以支持该研究所开发用于COVID-19研究的动物模型。自此以后，动物模型对测试疫苗和疗法至关重要，包括辉瑞- biontech疫苗和Regeneron的单克隆抗体鸡尾酒。

Kaushal说:“这项新研究是我们生成的动物模型的延续，如果没有圣安东尼奥社区的慷慨贡献和美国国立卫生研究院研究基础设施项目办公室的持续支持，这是不可能实现的。”“这表明，一旦你建立了一个模型，什么都是可能的。你可以真正推动这一领域的知识。”

辛格最近获得了圣安东尼奥医学基金会的资助，以观察当更多的干扰素添加到肺部时会发生什么，并将其与其他正在进行的阻断干扰素的研究进行比较。如果这些研究最终证实干扰素在感染早期编组巨噬细胞方面的积极作用，它可能会导致基于干扰素的COVID-19治疗方法。这些方法已经用于其他疾病，因此可以很快进行临床试验。

“在我看来，潜在的应用不仅限于COVID-19，”Kaushal说。“未来10年左右的下一次大流行很有可能是由另一种冠状病毒引起的。所以掌握所有这些知识将是非常关键的。”

参考:张晓东，李志强，张志强，等。髓细胞干扰素反应与SARS-CoV-2的清除相关。Nat Commun．2022; 13(1): 679。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 28315 - 7

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