皮肤癌研究发现一种新的肿瘤抑制基因
美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种抑制黑色素瘤肿瘤生长的基因，黑色素瘤是最致命的皮肤癌。这一发现发表在今天的《自然遗传学》杂志上，是对一组与皮肤癌和许多其他类型癌症有关的酶进行系统遗传分析的一部分。
美国国家卫生研究院的分析发现，四分之一的人类黑色素瘤在编码基质金属蛋白酶(MMP)酶的基因中发生了变化或突变。这一发现为更加个性化的癌症治疗策略奠定了基础，其中MMP和其他关键酶在肿瘤生长和疾病扩散中发挥着功能性作用。
肿瘤抑制基因编码的蛋白质通常起到抑制细胞生长的作用。当这些基因发生突变时，刹车可能会被解除，导致细胞失控生长，即癌症。相反，致癌基因是编码参与正常细胞生长的蛋白质的基因。当这些基因发生突变时，它们也可能导致癌症，但它们是通过激活促进生长的信号来实现的。针对癌基因的癌症治疗通常试图阻止或降低它们的作用，而针对肿瘤抑制基因的治疗则试图恢复或增加它们的作用。
这项新研究可能有助于解释通过阻断MMP酶来治疗癌症的药物令人失望的表现。由于MMP基因家族的成员被认为是致癌基因，而且许多肿瘤都表达高水平的MMP酶，研究人员花了几十年的时间来寻找MMP作为癌症治疗的有希望的靶点。然而，当MMP抑制剂在各种癌症患者身上进行测试时，这些药物未能减缓——在某些情况下甚至加速——肿瘤的生长。
现在，事实证明，黑色素瘤中最常突变的MMP基因之一根本不是致癌基因。在这项研究中，由美国国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员领导的团队发现，MMP-8实际上是黑色素瘤中的肿瘤抑制基因。因此，在大约6%的黑色素瘤患者中，他们的肿瘤含有突变的MMP-8基因或相关的肿瘤抑制因子，阻断所有的mmp可能并不明智。这项研究表明，更好的方法可能是寻找恢复或增加MMP-8功能的药物，或者寻找仅阻断那些真正致癌基因的mmp的药物。
NHGRI科学主任Eric Green博士说:“这项研究是一个说明性的概念证明，它表明了基因组策略对理解癌症和可能的治疗方法的价值。”“令人欣慰的是，基因组技术正在指导科学发现，推动癌症研究，特别是黑色素瘤研究。”
黑色素瘤是最严重的皮肤癌。在美国和其他许多国家，黑色素瘤每年都变得越来越普遍。一个主要原因被认为是过度暴露在阳光下。阳光中的紫外线辐射会破坏DNA，并导致皮肤细胞内致癌的基因变化。
MMP酶帮助身体分解和回收蛋白质，在晒伤、割伤或其他损伤后的皮肤重塑过程中发挥着至关重要的作用。MMP基因家族与多种癌症的肿瘤生长有关，包括乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤。
为了探索MMP基因在黑素瘤中的作用，NHGRI的研究人员研究了79名侵袭性黑素瘤患者的肿瘤和血液样本，这些样本是由国家癌症研究所(NCI)的外科主任史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)医学博士和博士收集的。具体来说，他们比较了来自同一患者的肿瘤和正常DNA中的MMP基因序列，寻找MMP基因家族所有23个成员的突变。
研究人员在所研究的黑色素瘤中发现了8种MMP基因的28种不同突变。这些突变在肿瘤样本中以不同的频率和模式分布。近四分之一被分析的肿瘤至少有一个MMP基因突变。只有3%的肿瘤中发现了一些突变，而超过6%的肿瘤中有MMP-8突变，超过7%的肿瘤中有MMP-27突变，MMP-27编码一种与MMP-8非常相似的酶。
“我们经常谈论癌症，好像它是一种疾病，癌症确实有许多共同点。但当我们从DNA水平上观察时，我们发现不同的癌症有不同的遗传谱，患有相同癌症的不同患者也是如此，”该研究的资深作者Yardena Samuels博士说，他是NHGRI内部研究部癌症遗传学分支的研究员。
塞缪尔斯博士和她的合作者在细胞和动物研究中跟进了他们的DNA测序工作，以观察MMP-8突变是否会影响酶的功能。引人注目的是，研究人员发现其中5个突变降低了MMP-8酶的活性。研究人员接下来研究了MMP-8突变是否会促进与癌症相关的活动。事实上，MMP-8突变的细胞在正常细胞的限制之外显示出更强的繁殖能力，这是癌症发展的一个标志，被称为锚定独立生长。同样，与正常细胞相比，MMP-8突变的细胞具有更强的迁移能力——这是癌症转移的一个关键方面。
研究人员发现，注射了表达正常MMP-8的细胞的小鼠没有出现皮肤溃疡，这是黑色素瘤癌症侵袭的最重要指标之一。相比之下，注射了表达突变MMP-8的细胞的小鼠会在肺部出现溃疡和转移。
除了塞缪尔斯博士和罗森博格博士的实验室，NIH的团队还包括来自国家衰老研究所(National Institute on Aging)和国家牙科和颅面研究所(National Institute of Dental and cranfacial Research)的研究人员，他们帮助进行了小鼠研究;NHGRI的基因组技术分支、生物信息学和科学编程核心以及实验动物医学办公室。其他合作者包括来自巴尔的摩约翰·霍普金斯大学西德尼·坎摩尔综合癌症中心和哥伦比亚南卡罗来纳大学医学院的研究人员。
