小分子在临床前研究中减少神经炎症

神经炎症会加重结果中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤等神经退行性疾病加速肌萎缩性侧索硬化症,帕金森氏症或阿尔茨海默氏症。这表明,限制神经炎症可能代表一个有前途的新方法治疗神经系统疾病和神经性疼痛的神经炎症。

在临床前研究发表在《神经胶质彼得。金,医学博士Burt Nabors,医学博士显示,他们的小分子药物,sri - 42127,能强有力地减弱神经炎症的触发器。这些胶质细胞培养实验和小鼠测试现在开门sri - 42127型号的急性和慢性神经损伤。

胶质细胞是中枢神经系统的细胞non-neuronal,或中枢神经系统,帮助支持和保护神经元。小神经胶质细胞,一种脑巨噬细胞对损伤或感染。“小胶质细胞和星形神经胶质细胞在中枢神经系统至关重要——当激活——驱动神经炎症分泌有毒炎症介质,包括细胞因子和趋化因子,”国王和Nabors说。

国王和Nabors教授的伯明翰阿拉巴马大学神经学部门研究合作了25年,触发神经炎症和神经炎症的作用机制在神经损伤,退行性疾病和癌症。他们说目前的研究建立在之前发现小胶质细胞和星形神经胶质细胞依靠一个关键rna结合蛋白户珥保护信使rna编码炎症介质从退化和促进他们翻译成蛋白质。

神经炎症发生在大脑中活化的小胶质细胞和星形胶质细胞或脊柱像IL1β分泌细胞因子和趋化因子,il - 6, TNF-α,进气阀打开,处于受控和CCL2。这些炎性信号的信使rna蛋白质含有腺嘌呤,uridine-rich元素,或阿瑞斯,管理他们的表情。

国王,Nabors和阿拉巴马大学的同事曾表明,户珥与阿瑞斯的RNA调节蛋白质,起着重大的积极作用在调节炎症细胞因子的生产,使其神经炎症的主要控制点。

户珥通常集中在神经胶质细胞的细胞核。然而,当神经胶质细胞被激活,户珥把细胞核和细胞的细胞质中,可以提高产量的神经炎症细胞因子和趋化因子。

UAB的研究人员表明,户珥在以往的研究中,把原子核的星形胶质细胞在急性脊柱损伤中枢神经系统疾病和中风。他们还表明,它把原子核的小胶质细胞在中枢神经系统慢性疾病肌萎缩性侧索硬化症,或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

重要的是,户珥单体不能通过核膜,作为监管膜细胞核和细胞质之间的障碍。只有户珥二聚体——由两个单户珥分子的耦合——能够把从核到细胞质中。南部的研究中,这些知识允许合作研究的伯明翰,阿拉巴马州,阿拉巴马大学,使用大规模筛选,确定小分子药物sri - 42127户珥的抑制二聚作用。

在当前的研究Nabors娜塔莉亚国王Filippova博士,和阿拉巴马大学的同事测试的生物相关性sri - 42127,用脂多糖或有限合伙人,激活神经胶质细胞启动炎症级联。UAB研究人员发现,治疗sri - 42127抑制户珥易位离原子核在LPS-activated胶质细胞细胞质中,在组织培养和老鼠。sri - 42127也显著减少促炎介质的生产,包括细胞因子IL1β,il - 6, TNF-α和进气阀打开,趋化因子处于受控和CCL2。

此外,sri - 42127抑制小胶质激活在老鼠的大脑,而且减毒免疫细胞的招募中性粒细胞和单核细胞进入中枢神经系统以外的血脑屏障。这样一个条目的中性粒细胞和单核细胞可以在大脑或脊髓加重炎症。总之,sri - 42127穿透血脑屏障,并迅速抑制神经炎症反应。

“我们的发现,”国王和Nabors说,“强调户珥的至关重要的作用在促进胶质激活和潜在的sri - 42127和其他户珥抑制剂治疗神经系统疾病由激活。”

在一项尚未发表的研究与罗伯特·佐尔格合作,博士,副教授心理学系,阿拉巴马大学学院的艺术与科学,国王和Nabors发现潜在的有利影响sri - 42127减少神经性疼痛,microglial-induced神经炎症引发的一个条件。“这将是一个为靶标的方法来治疗疼痛,”他们说。

未来的任何潜在的临床治疗需要技巧。

“神经胶质在中枢神经系统疾病的治疗目标是一个平衡,因为这些细胞也发挥神经保护和神经可塑性的影响,取决于经济复苏的阶段从中枢神经系统损伤或神经退行性疾病的阶段,”国王和Nabors说。“在脊髓损伤后的初始阶段,创伤性脑损伤或中风、神经胶质的促炎症激活恶化中学组织损伤和触发慢性神经性疼痛的途径,与慢性阶段,神经胶质成为保护。在神经变性过程如ALS和阿尔茨海默氏症,神经胶质也起到改变角色过程中疾病。”

参考:Chellappan R,古哈,如果Y, et al . sri - 42127,一种新型小分子抑制剂的RNA监管机构户珥,强有力地变弱胶质激活lipopolysaccharide-induced神经炎症的典范。神经胶质。2021年。doi:10.1002 / glia.24094

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