自发突变先天性心脏病中发挥关键作用

每年,成千上万的婴儿出生严重心脏畸形,疾病统称为先天性心脏病。

许多这些缺陷可以修复手术,但是研究人员还不明白是什么原因导致他们或如何预防它们。

虽然遗传因素导致先天性心脏病,许多孩子出生时心脏缺陷有健康的父母和兄弟姐妹,这表明新的突变出现spontaneously-known新创mutations-might导致疾病。

“直到最近,我们根本没有技术测试这种可能性,“说霍华德·休斯医学研究所(霍华德·休斯医学研究所的)研究员理查德·Lifton ~。

Lifton,耶鲁大学医学院与克里斯汀•塞德曼的霍华德·休斯医学研究所的研究员布莱根妇女医院和他的同事们在哥伦比亚,西奈山,和宾夕法尼亚大学,合作研究先天性心脏病通过国家心肺和血液研究所的儿科心脏基因研究团。

使用健壮的测序技术发展近年来,研究人员比较了蛋白质编码区域的基因组,没有先天性心脏病的孩子和他们的父母,并发现新的突变可以解释严重病例的10%左右。

结果表明,几百个不同的基因突变造成这一特征在不同的患者,但集中在一个通路,调节关键发育的基因。

这些基因影响表观基因组,一个系统的化学标签修改基因表达。

在当前的研究中,研究人员开始362个家庭组成的两个健康的父母没有心脏病的家族史,孩子有严重的先天性心脏病。

通过比较基因组内的家庭,他们可以确定在每个孩子的DNA的突变,但不是在他或她的父母。该小组还研究了264名健康的家庭比较新创的基因组突变健康的孩子。

团队他们的基因突变搜索关注外显子组的一小部分——每个人的基因组编码蛋白,致病突变最有可能发生的地方。

如果没有先天性心脏病患儿有相同数量的新创突变——平均而言,略低于一个protein-altering突变。

然而,这些突变的位置明显不同的两组。“先天性心脏病患者的突变被发现更频繁地在发展中基因高表达的心,“塞德曼说。

变得更加引人注目的差异当研究者将目光锁定在突变最有可能影响蛋白质功能,比如那些会导致蛋白质被剪短。

患有严重先天性心脏病的儿童比健康儿童的7.5倍破坏性的突变基因表达在发展中心脏。

研究人员发现突变的基因,但是一个细胞通路显著富集的心脏缺陷的孩子。途径可以帮助调节基因活性的影响细胞内DNA是如何包装。

人体的DNA缠绕在组织蛋白被称为组蛋白,称为甲基被添加到组蛋白和化学标记来控制开启和关闭的基因。

与先天性心脏病儿童,研究小组发现过多的影响组蛋白甲基化的基因突变在两个网站都被认为是调节关键发育的基因。

总体而言,研究人员发现,更始突变导致严重的先天性心脏病病例的10%。大约三分之一的贡献来自histone-methylation通路,Lifton说。他还指出,只有一个副本的突变基因的途径就足以显著增加心脏缺陷的风险。

直接测序人类基因组蛋白质编码区域的追捕新创突变才应用到另一个常见的先天性disease-autism。分析,Lifton耶鲁大学和他的同事们,以及霍华德·休斯医学研究所的研究员埃文为华盛顿大学和他的同事发现在一些相同的突变基因突变在先天性心脏病,和相同的组蛋白修饰途径似乎发挥重要作用在自闭症,提高的可能性,这一途径可能是摄动的各种先天性疾病,Lifton说。

即使疾病不能预防,识别负责严重心脏缺陷的突变可能会帮助医生更好地照顾孩子有先天性心脏病。

“我们修复这些孩子的心之后,一些孩子做伟大的和一些做的不好,”塞德曼说。

研究人员早就怀疑,这可能是由于不同的疾病的根本原因。理解这些变化可能帮助医生改善患者的结果。