斯坦福科学家组学资料用于发现，跟踪他的糖尿病发作

遗传学家迈克尔·斯奈德博士几乎没有隐私。在两年多的时间里，他和他在斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的实验室成员研究了他身体最隐秘的秘密:他的DNA序列、细胞产生的RNA和蛋白质、他血液中的代谢物和信号分子。

最后，令他震惊的是，他们发现他有2型糖尿病的倾向，然后看着他的血糖在研究期间急剧上升。这是第一个在分子水平上对一种影响数百万美国人的疾病的诞生的目击者描述。这也是实现真正个性化医疗，或根据每个人的独特情况量身定制医疗保健的一个重要里程碑。

研究人员将这种依赖于收集和分析数十亿个人数据的史无前例的分析称为综合个人“组学”配置文件(iPOP)。“组学”一词指的是对一系列信息的研究，比如基因组(一个细胞中所有的DNA)或蛋白质组(所有的蛋白质)。斯奈德的iPOP还包括他的代谢组(代谢物)、转录组(RNA转录本)和自身抗体谱等。

研究人员说，斯奈德的糖尿病只是iPOP可以识别和预测的无数问题之一，这种动态监测很快就会变得普遍。斯奈德说:“这是第一次有人使用如此详细的信息来主动管理自己的健康。”“这是在分子水平上对健康的理解，这是以前从未达到过的。”

这项研究发表在3月16日的《细胞》杂志上。斯奈德是遗传学系主任，也是资深作者。博士后学者陈睿博士、George Mias博士、Jennifer Li-Pook-Than博士和研究助理蒋丽华博士是这项研究的共同第一作者，该研究涉及一个大型研究团队。

这项研究让我们得以窥见医学的未来——它充斥着数不清的数据管理障碍，充满了我们很少有人能想象到的自我检查和意识程度。尽管存在挑战，但潜在的回报是巨大的。

“我不知道我的家族中有任何2型糖尿病，也没有显著的危险因素，”斯奈德说，“但我们通过基因组测序了解到，我有这种疾病的遗传倾向。因此，我们测量了我的血糖水平，在研究过程中，在一次严重的病毒感染后，我们能够看到它们飙升。”

因此，他能够立即调整饮食和锻炼，逐渐将其水平恢复到正常范围，并防止如果疾病未被诊断出来就会发生的持续组织损伤。

斯奈德在研究过程中提供了大约20份血液样本(健康时大约每两个月一次，患病期间更频繁)用于分析。每一种都用数以万计的生物变量进行了各种分析，产生了惊人的信息量。

这个练习与我们大多数人去医生那里做常规身体检查时所做的粗略检查形成了鲜明的对比。“目前，我们通常在标准实验室血液测试中测量不到20个变量，”斯奈德说，他也是斯坦福大学W. Ascherman医学博士，FACS遗传学教授。“我们可以，也应该测量成千上万的数字。”

对斯奈德来说，有一组测量数据特别能说明问题。在第301天，即病毒感染后约12天，他的葡萄糖调节出现异常。此后不久，他的葡萄糖水平升高，促使他去看他的初级保健医生。第369天，他被诊断出患有2型糖尿病。

“我们都要对自己的健康负责，”施耐德说，他也是斯坦福基因组学和个性化医学中心的主任。“通常情况下，我每两三年就会去做一次体检。所以，在正常情况下，我的糖尿病在一两年内不会被诊断出来。但有了这些实时信息，我可以改变饮食和运动，降低血糖，避免服用糖尿病药物。”

斯奈德在2009年来到斯坦福大学后的几个月里开始了他的研究，当时对个人的全基因组测序刚刚成为现实。斯蒂芬·奎克博士是斯坦福大学李·奥特森生物工程教授，他最近完成了自己基因组的完整测序，并致力于利用这些信息预测自己患数十种疾病的风险。

但是，尽管基因组信息的预测能力在一定程度上是由于它的静态性质——因为它不会随着时间而改变，一次性的分析可以暗示未来的事件——我们的身体是动态的。它们利用我们的DNA蓝图制造出不同数量和类型的RNA和蛋白质分子，精确校准以适应我们生活环境的变化。这台精巧的机器瞬间就能代谢食物、锻炼肌肉、呼吸空气、抵抗感染，并做出其他所有保持我们健康的小调整。一个失误就会导致疾病。

为了生成斯奈德的iPOP，他首先对他的完整基因组进行了测序，其准确度是以前从未达到过的。然后，对于每个样本，研究人员使用各种不同的技术，对数千个变量拍摄了数十个分子快照，然后随着时间的推移进行比较。合成结果是他的身体如何对疾病做出反应的动态图像。

许多分子线索导致了斯奈德糖尿病的发现。他的基因组序列表明，他患高胆固醇、冠状动脉疾病(他已经知道)、基底细胞癌和2型糖尿病的风险增加，这是他始料未及的。相反，该序列预测他患高血压、肥胖和前列腺癌的风险低于同龄男性(研究开始时为54岁)。在研究开始时，对他的甘油三酯水平进行了检查，证实它们很高:321毫克/分升。斯奈德服用了降胆固醇药物辛伐他汀，他的胆固醇水平急剧下降到81-116毫克/分升。基于对2型糖尿病的预测，研究小组决定同时监测斯奈德的血糖水平，在研究开始时，他的血糖水平是正常的。

斯奈德有两个小孩，在研究过程中经历了两次病毒感染:一次是鼻病毒(第0天)，一次是呼吸道合胞病毒(第289天开始)。每次，他的免疫系统都会通过增加血液中促炎细胞因子的水平来做出反应。促炎细胞因子是一种分泌蛋白质，细胞利用这种蛋白质来交流和协调它们对感染等外部事件的反应。斯奈德还表现出病毒感染后自身抗体水平的增加，或与他自己的蛋白质反应的抗体。尽管自身抗体的产生可能是对疾病的一种正常、暂时的反应，但研究人员感兴趣的是，其中一种抗体特别针对胰岛素受体结合蛋白。

研究人员还以闻所未闻的细节水平对斯奈德细胞中存在的RNA转录物进行了测序。斯奈德说:“我们对转录组进行了26.7亿次读取，这为我们提供了前所未有的分析。”“这使我们能够看到一些没有人怀疑的非常不同的处理和编辑行为。我们的每个基因都有两个副本，我们发现它们在感染期间的表现往往不同。”总的来说，研究人员追踪了近2万个不同的转录本，编码1.2万个基因，并测量了斯奈德血液中6000多种蛋白质和1000多种代谢物的相对水平。

在斯奈德的案例中，研究人员通过比较各种“组学”研究的结果，观察到了病毒感染和2型糖尿病之间意想不到的关系和途径。Li-Pook-Than说:“这项研究为更好地理解这种协调一致的调节、我们的身体如何与环境相互作用以及我们如何在真正的个人层面上对许多其他复杂疾病进行最佳靶向治疗打开了大门。”

研究人员确定了大约2000个基因在感染期间表达水平较高，包括一些参与免疫过程和吞噬感染细胞的基因，以及大约2200个基因表达水平较低，包括一些参与胰岛素信号和反应的基因。斯奈德说:“我们正在寻找因感染而改变的共同途径。”“在这样的研究中，你是自己的最佳对照。你可以将你改变或感染的状态与你健康时看到的价值观进行比较。”

斯奈德的iPOP是一个原理的证明，研究人员希望这将导致一种更精简、更简单的版本在临床中经常使用。

“在未来，我们可能不需要跟踪4万个变量，”斯奈德说。“可能只有其中的一个子集才能真正预测未来的健康状况。但像这样的研究很重要，可以让我们知道哪些是重要的，哪些对我们的理解没有多大帮助。

“目前，这种类型的分析非常昂贵。但我们必须期待，就像全基因组测序一样，它会变得更便宜。我们还必须考虑预防疾病给社会带来的节省。”