“瀑样干细胞帮助预测神经毒性
新系统由莫格里奇研究所的科学家们的研究和开发(UW)麦迪逊的威斯康星大学可以提供更快、更便宜、更生物相关的方式来筛选药物和化学物质会伤害大脑发展。
在《华尔街日报》报道美国国家科学院院刊》上《美国科学院学报》(PNAS)团队描述了一种新的方法,使用干细胞的发育神经毒性预测模型的特点开发人脑可能有毒化学物质或药物的目标。
研究还必须解决日益增长的全球发病率上升的担忧孤独症等神经发育障碍和环境化学物质的潜在作用。
首先,人类神经组织的团队制作了一个模型培养干细胞神经祖细胞,血管细胞和小胶质细胞工程水凝胶。这些前体细胞自组装成三维神经组织结构与功能,类似于人类大脑发展。这类组织通常被称为“瀑样。”
“一些关于这个项目让我们吃惊,”Michael Schwartz说,助理科学家威斯康辛大学麦迪逊分校生物医学工程和研究的联合作者中港侯莫格里奇研究所的(现在哈佛大学研究员)。“一开始,我们不期望的那种复杂的神经组织,最终开发。”
RNA-sequencing数据收集从单独的神经组织结构暴露于60个不同的“培训”的化学物质-安全的化合物和已知毒素和机器学习被用来建立一个预测模型,从这些结果。这种算法证明是非常准确:训练后与已知化学物质使用重复的样本和两个时间点(240神经结构),该模型正确分类的10个额外的化学物质被审判。
施瓦茨说,这个新的筛选方法提供了一个宝贵的测试单个层细胞间桥一道菜和测试在动物身上。“这些模型神经组织捕获更多的复杂性比你会发现在一个单层细胞,”他说。“他们还模仿人体生理学,应该比动物模型与预测相关毒性。我们可以应用机器学习模型准确率达到90%这个早期的过程是美妙的。”
本项目反映了不同莫格里奇再生生物学研究所的合作团队,由干细胞先驱詹姆斯•汤姆森和威斯康辛大学麦迪逊分校的专家组织工程和机器学习。
3 d组织内神经结构:这张共焦显微镜图像展示了内皮细胞(绿色),神经胶质细胞(红色),核(蓝色)在一个集成的方式增长。神经组织从插入和删除放在一个玻璃培养皿底部成像。信贷:Morgridge研究所
生物医学工程教授威廉·墨菲领导的发展合成水凝胶,或矩阵,使干细胞自然生长和自组装成一个复杂的网络组织。和生物统计学,医学信息学教授大卫·页面开发了使用两种类型的holdout-testing方法预测模型。
“威斯康辛这个项目说明了为什么是这样一个伟大的地方做研究,”施瓦兹说。“机会与这样一个有才华和形形色色的人让工作更有趣。”
汤森说,威斯康辛州项目有潜力改善药物测试,但有超过100000大多未经测试的化合物用于商业、筛选的影响可能更大的化学物质。
“目前毒性筛查使用多代鼠研究和成本约100万美元来测试一个化学,”他说。所以我们需要一个高通量方法来测试这些化合物,找出哪些可能是糟糕的演员,然后专注于那些更传统的方法。”
施瓦茨说,RNA序列生成的数据,本研究将有利于未来的研究通过帮助识别潜在的毒性资料或指纹。“这些数据集提供有价值的信息关于基因表达的变化,研究人员能我更好地理解机制,可能会中断在人类大脑的发展过程中,”他说。
项目独特的元素之一是水平的一致性实现数以百计的样本——特别是考虑到神经组织细胞的多样性模型,包括神经元、神经胶质细胞、相互关联的血管网络,和小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞。神经组织结构开发的这个项目是第一个血管和小胶质组件合并到一个3 d模型,大脑发育源自人类的多能干细胞。
合成材料用于帮助组织成长的早期成功的关键部分这项工作。“这些水凝胶最低限度的复杂,因为它们只存在肽,使细胞附着和降低矩阵。细胞会自己做剩下的工作——生物学确实比我们更好地形成组织,”施瓦兹说。
在最初的提议,汤森指出,“如果适当指定,前体细胞在合适的环境中,汇集了一定程度的自组装、分化、和成熟。“合成材料用于文化细胞成功实现一致性的关键需要屏幕那么多样品。
注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。
出版
汤姆森是et al。人类多能干细胞神经构造预测神经毒性。美国国家科学院院刊》上,发表2015年9月21日。doi: 10.1073 / pnas.1516645112
