策略收敛于目标罕见的白血病

对于大多数细胞,两份以上的整个基因组是一个癌症的迹象。但对巨核细胞,骨髓细胞可以产生成千上万的血小板-有几个基因组拷贝是正常的。在他们的健康状态,这些细胞可以港多达64份完整的人类DNA,称为多倍体状态。巨核细胞的正常发展出错时,他们会失去这个独特的特性,开始沿着通向一种罕见的癌症称为急性megakaryoblastic白血病(AMKL)。研究人员可以发现这些细胞的变化,但根本原因——以及如何逆转疾病的过程中,已经很难确定。

为了治疗AMKL不应对当前治疗的患者,研究人员需要一个蛋白质的目标瞄准。新的努力Broad研究所的优势吸引了大量广泛的资源和平台识别目标和狭窄等合适的药物来追赶他们。AMKL研究的第一个项目,这种高度集成的方法被应用,并发现潜在的药物候选人目前临床研究治疗其他癌症。这一努力的结果,相结合的生物专业知识西北大学Feinberg医学院的研究人员和电力Broad研究所蛋白质组学平台,RNAi平台,化学生物学程序,成像平台,出现在最近一期的《细胞》杂志上。

“这个项目地址一个尚未被满足的医疗需求和显示的力量整合方法和不同领域的专家,”莫尼卡Schenone说,科研人员广泛的蛋白质组学平台,该论文的作者之一。

AMKL,巨核细胞无限分裂和不产生额外的基因组拷贝他们的特征。因此,研究小组发现的化合物很感兴趣,可以逆转这两种缺陷。研究人员培养对待AMKL癌细胞与9000种不同的化合物广泛的收集,寻找变化使用软件,如CellProfiler Broad研究所开发的一个计算机程序的成像平台,可以“学习”与额外的检测细胞DNA含量。然后他们跟着几个这些化合物,缩小的化合物称为dimethylfasudil (diMF),显示信号指导细胞回到正常,健康的成熟。

尽管diMF声音有前途的影响,化合物本身有很多属性,使它不可接受的药物。研究小组着手查明diMF有其积极作用,如何找到一个安全的目标,更有选择性复合撞到相同的关键目标。要做到这一点,团队建立几个实验。他们利用RNA干扰,在一个分子可以降低个体基因的RNA。diMF化合物被怀疑抑制的一个或多个类的蛋白激酶,所以团队使用RNAi激酶抑制基因。他们寻找基因的抑制模仿diMF的有趣的效果或使细胞更敏感diMF低剂量的影响。这些基因被列为候选人可能直接参与diMF的活动。

“我们RNAi屏幕表现相似,但在这种情况下,我们已经知道药物的目标。已知的目标基因经常取得很好所以我们急于尝试使用这种方法来找到一个未知的目标基因,“主任David根广泛的RNAi平台和论文的资深作者。”这个项目结合多种方法收敛于最可能的目标的小分子,与每个实验策略专家共同努力找出diMF获得多倍体化和AMKL细胞的分化。”

在另一组实验中,研究人员广泛的蛋白质组学平台识别蛋白质绑定到diMF AMKL癌细胞。他们发现68独特的蛋白质,所有这些化合物有亲和力。在第三组实验中,研究小组专门看着绑定激酶的酶在各种细胞功能起着重要的作用。

这些实验产生了一长串的潜在目标。把这个列表最有前途的,团队借鉴计算广泛的化学生物学专业知识。集团合并数据,映射出蛋白质列表可能会相互作用。这使得研究人员对比结果并生成一个短的潜在目标。
“这些方法一般——对于任何化合物发现项目,我们应该能够满足目标候选人通过应用数据集成和网络分析在不同的证据,”保罗·克莱蒙斯说,计算化学生物学主任Broad研究所化学生物学程序。克莱蒙斯也是该论文的作者之一。

结果列表,研究者缩小在极光激酶(AURKA),一种酶被认为扮演一个角色在细胞分裂和细胞生长而不是先前在巨核细胞发育中发挥作用。几个化合物抑制AURKA已经开发出来,包括一个称为MLN8237高度选择性。MLN8237目前正在临床试验治疗多种癌症,包括其他类型的白血病。然而,当前的研究是第一个显示药物对AMKL可能有效。某些形式的AMKL患者,其中包括与唐氏综合症,目前治疗反应良好,但其他人,特别是成年人non-Down综合症AMKL,非常贫穷的预测——大部分在一年内复发的治疗。

“最令人兴奋的项目是,它使得在转化医学在基础科学和进步。完全不知道是什么原因导致的开关成为多倍体和分化的祖细胞,”约翰说Crispino血液学和肿瘤学教授西北大学Feinberg医学院的资深作者。“我们现在有大量的信息调节这个途径。我们还发现目标和化合物可能治疗白血病。”

发现一种化合物目前临床研究人员是一个受欢迎的结果。“我们是公正的、系统的和系统化的”,Schenone说。“我们的集成方法允许我们识别一种化合物的作用机制,并发现特定的蛋白质有特定化合物已经在诊所,但对于不同的指示非常令人兴奋。通过协调所有这些方法,我们不仅能够找到的机制,我们还可以看到好处比我们预期的更早。”