结构洞察帮助我们了解流感的复制
牛津大学(University of Oxford)的一组科学家利用英国国家同步加速器钻石光源(Diamond Light Source)的多种技术，解决了流感复制机制的结构，并确定它如何与细胞蛋白质相互作用。这项新研究进一步了解了流感病毒的复制以及病毒如何适应不同的宿主。这些结构性的见解揭示了新的潜在药物靶点，可用于开发抑制流感病毒复制的新型抗病毒药物。
报纸"流感病毒基因组复制的结构理解．”微生物学趋势(2022)。2022.09.015概述了使用x射线晶体学和小角度x射线散射(SAXS)在同步加速器和金刚石电子生物成像中心(eBIC)的冷冻电子显微镜(cro - em)产生的发现。这篇论文将刊登在2023年3月的《流感病毒复制机制》杂志上，封面是流感病毒复制机制的图片。
除了引起季节性流感外，当流感从动物传染给人类时，它还可能成为大流行。通过仔细观察病毒的复制周期，研究人员正在拼凑流感病毒是如何劫持人类和动物细胞进行复制的。这项研究对于理解细胞蛋白(ANP32A)如何在一定程度上解释宿主跳跃障碍至关重要。通过研究病毒聚合酶的哪些区域与ANP32A相互作用，研究人员确定禽流感聚合酶的突变可能使其与人类ANP32A相互作用，使禽流感毒株跳到人类宿主2。
流感病毒将其基因储存在RNA中，并合成自己的RNA聚合酶来复制其基因组。这种病毒聚合酶除了复制外，还有多种功能，这是Diamond的合作研究帮助阐明的。这些研究表明，聚合酶调节转录(蛋白质合成的第一步)和复制的时间，而转录和复制只有在病毒蛋白质产生后才能开始。这些发现揭示了聚合酶如何与细胞蛋白ANP32A相互作用，并利用它来保护病毒RNA不被免疫系统检测。
目前流行的甲型流感病毒被认为是导致1918年至1919年全球大流行的病毒的进化后代，那次大流行导致全球5000万至1亿人死亡。流感病毒通常仅限于感染一种动物宿主，如鸟类，并且需要特定的适应才能跳转到不同的动物，如人类。1918年的流感病毒被认为是从水禽传染给人类的，并被认为是“创始病毒”，为所有随后的流行病和大流行毒株贡献了病毒基因组片段。在今年早些时候发表的一项研究中，该小组确定了1918年大流行性流感病毒聚合酶的结构，并确定了聚合酶表面对抑制敏感的位点1。这反过来可以帮助识别和验证药物发现的靶点。
这项研究对于理解ANP32A如何部分解释宿主跳跃障碍至关重要。人类和鸟类之间的ANP32A差异很大，这迫使动物流感病毒和禽流感病毒进化得不那么相似。戴蒙德大学的结构生物学研究为了解不同流感菌株的大流行潜力提供了见解。通过研究病毒聚合酶的哪些区域与ANP32A相互作用，研究人员确定禽流感聚合酶的突变可能使其与人类ANP32A相互作用，使禽流感毒株跳到人类宿主2。
大型蛋白质复合物的结构特征是一个挑战，流感复制复合物也不例外。在光束线I03和I24处使用x射线晶体学以近原子的细节确定病毒聚合酶的结构，揭示了单个聚合酶配对形成二聚体。为了补充二聚体的晶体结构，在束线B21处的溶液中进行了一种称为SAXS的结构技术，以证明二聚体形成对聚合酶功能的重要性。
研究人员提出，单个RNA聚合酶在感染早期进行转录，只有当它们作为二聚体结合在一起时，在产生额外的聚合酶副本3之后，才会切换到复制。
为了进一步扩展这一结构工作，研究团队在eBIC进行了冷冻电镜。牛津大学的乔纳森·格莱姆斯教授解释道:“Cryo-EM使我们能够开始观察非常有趣的蛋白质复合物，我们发现在实验室里不可能生长出晶体．”
RNA和病毒聚合酶之间的相互作用是用冷冻电镜确定的，揭示了二聚体中的一种聚合酶复制病毒基因组，而另一种聚合酶则用病毒蛋白质包裹新形成的RNA，使其免受免疫传感器的影响。有趣的是，流感病毒劫持了细胞蛋白ANP32A来稳定二聚体，并协助包裹和隐藏病毒RNA以避免免疫检测。
”钻石使科学民主化格莱姆斯解释道。”事实上，所有这些技术都存在于一个地方，并可供科学界使用，这是一种非常有价值的资源。这些世界一流的尖端设施免费提供给来自英国和欧盟各地大学和研究所的科学家，他们有有趣和重要的生物学问题．”
通讯作者微生物学趋势在一篇综述中，牛津大学的欧文·福多教授总结道:“这些研究帮助我们确定和验证药物发现的靶点。我们希望利用Diamond的技术对流感病毒转录机制产生的新见解最终将导致针对流感聚合酶的新型抗病毒药物．”
参考:朱志强，李志强，李志强。流感病毒基因组复制的结构研究。趋势Microbiol．2022.doi:10.1016 / j.tim.2022.09.015
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