研究探索驱动癌症转移的分子
许多癌细胞从未离开它们原来的肿瘤。一些癌细胞进化出了迁移到其他组织的能力，但一旦迁移到其他组织，就无法形成新的肿瘤，因此保持休眠状态。最致命的癌细胞不仅能迁移到远处的组织，还能在远处的组织中繁殖。这些转移性癌细胞是导致大多数与癌症相关的死亡的原因。对研究人员来说，了解是什么使一些癌细胞转移——扩散并形成新的肿瘤——是一个重要的目标，因为这将帮助他们开发出预防或逆转这些致命事件的治疗方法。
Whitehead研究所成员Robert Weinberg等人过去的研究表明，当癌细胞处于一种称为准间充质(qM)状态时，癌细胞最容易形成转移性肿瘤。温伯格和阿瑟·兰伯特(Arthur Lambert)的最新研究发现，两种基因调节分子对保持癌细胞处于qM状态至关重要。兰伯特曾是温伯格实验室的博士后，现在是阿斯利康转化医学副主任。这项研究,发表在杂志上细胞发育12月19日发表的一篇论文显示，这些分子ΔNp63和p73能够使乳腺癌细胞在小鼠体内形成新的肿瘤，并阐明了它们如何做到这一点的重要方面。
在中间最有力
细胞通过上皮细胞-间充质转化(EMT)进入qM状态，EMT是一种可以被癌细胞吸收的发育过程。在EMT中，细胞从上皮状态过渡到更多的间充质状态，这使它们变得更具流动性和侵略性。处于qM状态的细胞仅在EMT中发生了部分转变，变得更多，但不是完全间充质。这种中间地带非常适合转移，而光谱两端的细胞——过度上皮性或过度间充质性的细胞——则失去了转移能力。
兰伯特和他的同事们希望更多地了解癌症干细胞是如何保持易于转移的qM状态的，这些干细胞可以播下转移和复发肿瘤的种子。他们分析了这些细胞中基因活动是如何被调节的并确定了两种重要的转录因子——影响目标基因活性的分子。其中一个转录因子ΔNp63似乎最直接地控制了癌症干细胞维持qM状态的能力。另一种分子p73似乎有类似的作用，因为它可以激活ΔNp63。当任何一个转录因子失活时，癌症干细胞转移到EMT谱的远端，因此无法转移。
接下来，研究人员研究了ΔNp63基因在癌症干细胞中的调节作用。他们希望找到一种类似于他们在健康乳腺干细胞中看到的基因调控模式。相反，他们发现了一种与参与伤口愈合和再生的细胞非常相似的模式。值得注意的是，ΔNp63刺激EGFR信号，用于伤口愈合以促进细胞的快速增殖。
兰伯特说:“虽然这不是我们预期看到的，但它很有意义，因为转移过程需要积极的增殖。”“转移性癌细胞既需要干细胞的特性，比如自我更新和分化成不同类型的细胞的能力，也需要增加它们的数量以生长新的肿瘤的能力。”
这一发现可能有助于解释为什么qM细胞如此擅长转移。只有在qM状态下，细胞才能强烈刺激EGFR信号，从而促进自身增殖。
“这项工作让我们对驱动转移性肿瘤生长的准间充质状态有了一些机制上的理解，”温伯格说，他也是麻省理工学院癌症研究的丹尼尔·k·路德维希教授。
研究人员希望这些见解最终能够有助于预防转移的治疗。他们还希望进一步研究ΔNp63的作用。例如，这项工作阐明了ΔNp63和休眠癌细胞的激活之间的可能联系，这些细胞会移动到新的组织，但在到达那里后不能增殖。这些休眠细胞被视为定时炸弹，因为在任何时候它们都可能重新醒来。Lambert希望进一步的研究可以揭示是什么原因导致休眠的癌细胞最终获得生长肿瘤的能力，增加我们对转移性癌症机制的理解。
参考:Lambert AW, Fiore C, Chutake Y，等。ΔNp63/p73通过控制准间充质癌干细胞中的再生上皮干细胞程序驱动转移定殖。Dev细胞。．2022; 57 (24): 2714 - 2730. e8。doi:10.1016 / j.devcel.2022.11.015
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