研究帮助识别基因改变,使我们人类

人类把动物离我们最近的亲戚,黑猩猩,并形成自己的大约七百万年前进化树分支。时间,总之,从进化我们正确看待,人类祖先进化特征,包括一个更大的大脑和身体比黑猩猩更适合走在两英尺。这些物理差异的基础都是微妙的变化在我们的DNA水平。然而,很难告诉我们和黑猩猩之间的许多小遗传差异重要我们进化。

怀特黑德研究所的最新研究成员乔纳森·斯曼;加州大学旧金山分校助理教授亚历克斯花粉;斯曼实验室博士后理查德她;花粉实验室研究生泰勒公平;和他的同事们使用尖端的工具开发的Weissman实验室缩小的关键差异在人类和黑猩猩如何依靠某些基因。他们的发现,发表在《细胞6月20日,可以提供独特的线索到人类和黑猩猩是如何进化而来的,包括人类如何能够增长较大的大脑。

研究函数而不是遗传密码

只有少数基因是人类和黑猩猩之间的根本不同;其余的两个物种的基因通常是几乎相同的。物种之间的差异通常都归结到细胞何时、如何使用这些几乎相同的基因。然而,只有一些两个物种之间的许多差异基因使用基础大身体特征的变化。研究人员发明了一种方法来缩小这些有效的差异。

他们的方法,使用干细胞来源于人类和黑猩猩的皮肤样本,依赖于工具,称为CRISPR干扰(CRISPRi)斯曼的实验室开发。CRISPRi使用一种修改版的CRISPR / Cas9基因编辑系统有效地关闭单个基因。研究人员使用CRISPRi关闭每个基因一次在人类干细胞和一群一群黑猩猩干细胞。然后他们看是否细胞以正常的速度增加。如果细胞停止繁殖迅速或完全停止,被关闭的基因被认为是至关重要的:一个基因的细胞需要active-producing蛋白质产品才能茁壮成长。研究者寻找基因的实例在一个物种是必要的,但不是另一种探索如果有根本性的差异如何在人类和黑猩猩细胞功能的基本方法。

”这种方法查看基因如何交互以执行关键生物学过程的变化,我们看到这样做是,即使在人类进化的短时间尺度,有基本重新布线的细胞。”- Weissman

通过寻找不同的细胞功能与特定基因如何禁用,而不是观察DNA序列或表达的差异基因,这种方法忽略了差异,不影响细胞。如果一个差异基因物种之间使用一个大型的、可衡量的效果在细胞的水平,这可能反映了一个有意义的物种之间的差异更大的物理范围内,所以以这种方式确定的基因可能是相关的特点出现在人类和黑猩猩进化。

“看着表情变化或变化的问题在DNA序列是有许多他们和他们的功能尚不清楚,重要性”斯曼说,他也是一个麻省理工学院的生物学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。”这种方法查看基因如何交互以执行关键生物学过程的变化,我们看到这样做是,即使在人类进化的短时间尺度,有基本重新布线的细胞。”

CRISPRi实验完成后,她列出了一个物种的基因似乎是必要的但不是另一个。然后他寻找模式。许多发现的75个基因实验聚在一起在同一路径,这意味着集群参与相同的生物过程。这就是研究人员希望看到的。个人基因使用的微小变化可能没有多大的影响,但是当这些变化积累在相同的生物通路或过程中,集体会导致一种实质性的变化。当研究者的方法识别基因集群在同一流程,这暗示他们,他们工作的方法,有可能参与人类和黑猩猩的基因进化。

“孤立的基因改变,使我们人类一直在寻找海里捞针相比,因为有成千上万的基因差异,和最可能对性状的影响可以忽略不计,”花粉说。“然而,我们知道,有很多小突变效应,在总可能占许多物种差异。这种新方法允许我们研究这些聚合效应,使我们能够权衡干草堆对细胞功能的影响。”

研究人员认为更大的大脑可能依赖于基因调节细胞分裂的速度有多快

研究人员名单上的一个集群突出:一群黑猩猩至关重要的基因,而不是人类,帮助控制细胞周期,调节细胞决定何时、如何划分。细胞周期调控一直猜测扮演一个角色在巨大的人类大脑的进化。假设是这样的:神经祖细胞是大脑神经元细胞会变得和其他细胞。在成为成熟的大脑细胞,神经祖细胞分裂多次让更多的自己。神经祖细胞分裂,经历越多,更多的大脑细胞最终将控制和因此,更大的。研究人员认为,一些改变在人类进化神经祖细胞可以花更少的时间在一个细胞周期的非区分阶段和过渡更快走向分裂。这个简单的区别会导致额外的部门,每一个都可能在最后一倍数量的脑细胞。

符合流行的假设人类神经祖细胞可能经历更多的分歧,导致更大的大脑,研究人员发现,一些基因,帮助细胞通过细胞周期转换更快是必不可少的在黑猩猩神经祖细胞而不是在人类细胞。当黑猩猩神经祖细胞失去这些基因,他们停留在一个非区分阶段,但当人类细胞失去他们,他们让自行车和分裂。这些发现表明,人类神经祖细胞或许能更好地承受stresses-such损失的细胞周期基因会限制分裂细胞的数量进行,使人类能够产生足够的细胞来构建一个更大的大脑。

“这个假设已经存在很长一段时间,我认为我们的研究是第一个显示差距实际上是一个物种的神经祖细胞的细胞周期调控,”她说。“我们不知道在哪些基因方法将凸显,这真是令人兴奋的事,当我们看到我们的一个最强的发现匹配和扩展现有的假设。”

更多的主题导致更健壮的结果

研究比较黑猩猩和人类经常使用只有一个或两个人从每个物种的样本,但本研究样本6人类和六个黑猩猩。通过确保他们观察到的模式是一致的每个物种的多个个体,研究人员可以避免错把自然作为代表整个物种个体间遗传变异。这让他们有信心,他们发现的差异真的是物种之间的区别。

相比,研究人员还发现黑猩猩和人类的猩猩,它从其他物种分裂早些时候我们共同进化的历史。这允许他们在进化树找出基因使用最有可能发生的变化。如果一个基因在两个黑猩猩和猩猩是至关重要的,那么它可能是必要的在所有三个物种的共同祖先;更有可能为特定差异进化一次,在一个共同的祖先,多次独立进化。如果相同的基因在人类中不再是至关重要的,那么它的作用后最有可能改变人类与黑猩猩。使用这个系统,研究人员表明,细胞周期调控的变化发生在人类进化过程中,符合这个提议,他们促成了人类大脑的扩张。

研究人员希望他们的工作不仅提高了我们对人类和黑猩猩进化的理解,而且还演示了CRISPRi强度的方法研究人类进化和人类生物学的其他领域。斯曼和花粉实验室的研究人员正在使用的方法来更好地理解人类diseases-looking使用或许构成了重要的细微差别基因特征等是否有人在患疾病的风险,或他们将如何应对药物。研究人员预测,他们的方法能让他们整理许多小人们之间的遗传差异缩小在有效的底层特征在健康和疾病,就像狭窄的方法使他们在帮助人类的进化。

参考:她R,公平T, Schaefer NK,等。比较景观基因依赖人类和黑猩猩的干细胞。细胞。2023;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2023.05.043

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