攻击性儿童脑肿瘤的研究揭示了潜在的治疗途径
研究人员密歇根大学Rogel癌症中心已经确定了一种新的治疗方法积极类型的儿童脑癌,使用已经批准治疗癌症的疗法。
“我们的研究结果有直接转化潜力,这是非常令人兴奋,”高级研究报告的作者说玛丽亚卡斯特罗,博士。神经外科教授,r·c·施耐德大学和密歇根的细胞和发育生物学教授医学。
团队开发了一个小鼠模型与组蛋白突变称为H3.3-G34儿科神经胶质瘤。大约一半的突变被认为儿童脑癌。鼠标模型允许研究人员研究肿瘤的生物学功能的免疫系统的存在,揭示了一个有前途的前景长期生存。
肿瘤与H3.3突变如何修复DNA的缺陷。这意味着肿瘤对放射治疗,治疗是通过破坏DNA。结合手术、辐射一直是标准治疗小儿神经胶质瘤高档。
这项发现还建议协同加强通过将辐射与小分子抑制剂的影响,进一步损害DNA损伤反应。他们测试了这个人类的细胞培养和小鼠使用pamiparib, PARP抑制剂已被证明穿过血脑屏障。
“如果我们把小分子抑制DNA的修复与放疗、辐射变得更加有效。我们看到这种方法不仅改善了中位数生存的老鼠,但也给了我们长期的幸存者,”圣地亚哥•哈斯说博士,博士后是Castro-Lowenstein实验室。•哈斯称第一作者论文,发表在临床研究杂志。
更重要的是,当研究人员另一个肿瘤注入老鼠收到联合治疗和长期存活,80%的老鼠能够消除新的肿瘤没有任何额外的治疗。这表明免疫记忆,这可能是预防癌症复发的关键。
“这是关键,”卡斯特罗说。”这个特定的肿瘤通常可以通过手术切除。但在一年后,肿瘤回来——这就是杀死病人。结合辐射抑制DNA修复的一个小分子,我们不仅消除原发肿瘤的质量,但是我们招募免疫记忆来保护这些动物肿瘤复发。这是一个重要的考虑因素。”
前一个临床试验测试不同的PARP抑制剂在儿科高级神经胶质瘤,但这是由于不良反应停止。研究人员观察了所使用的抑制剂,veliparib,发现并不是那么有效pamiparib穿过血脑屏障。此外,它不是有效地杀死肿瘤细胞。当测试在动物模型中,它没有提供生存利益结合辐射。试验也没有选择基于基因突变的病人。
“这是一个美丽的精密医学如何工作的例子。当我们可以做肿瘤的分子分析,它可以向我们展示什么疗法来实现与窝藏突变的肿瘤细胞。一个大小并不适合所有人,”说佩德罗•洛温斯坦医学博士博士。理查德·c·施耐德大学神经外科教授和密歇根州的细胞和发育生物学教授医学。
更进一步,研究者也观察到的DNA片段在细胞质细胞核外,一个不寻常的现象,表明病毒感染或细胞损伤。细胞质中的追求,他们发现DNA刺激被称为“刺”的手段,它充当一个警钟免疫系统,信号是错误的东西。
“刺通路激活在这些肿瘤细胞,这表明一个新的治疗的角度我们可以治疗这些肿瘤,挡住了刺途径,”卡斯特罗说。
结合刺受体激动剂与辐射导致长期生存和60%的小鼠免疫记忆。
H3.3突变在儿科癌症患者常规筛查。此外,所有的测试已经FDA批准的疗法。研究人员目前正在努力将他们的发现转化为两个临床试验,一个测试pamiparib辐射,另用刺受体激动剂与辐射。
参考:Banerjee hasse还年代,K, Mujeeb AA, et al . H3.3-G34突变损害DNA修复,促进儿科高级注册会计师/ STING-mediated免疫反应神经胶质瘤模型。中国投资。2022;132 (22)。doi:10.1172 / JCI154229
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