研究指出,癌症对某些药物的新目标

工作由UChicago癌症研究人员可能会提供一个依据新疗法,包括HER3药物靶向分子。

她家族的受体与多种人类癌症的发展。HER1抑制剂如沙和HER2抑制剂如赫赛汀通常应用于临床治疗小细胞肺癌和乳腺癌。最近的一项研究表明,HER3水平可以预测减少乳腺癌的生存。然而,目前不用于HER3抑制剂治疗。

尽管HER3科学依据的联系减少病人生存以前不清楚,本研究表明,HER3可以高达10倍更有效比招聘辅助蛋白质HER2驱动的快速增殖,提高生存和遥远的癌症扩散。

这一发现,9月4日发表在《公共科学图书馆·综合》杂志上,来自最大的定量分析binary-protein交互。UChicago研究者发现了超过1000新的相互作用的四个成员的家人生长因子受体,与最多的新增与HER3有关。

“我们的高通量测量系统蛋白质间的相互作用发现近1200全新的互动,”研究报告的作者理查德·b·琼斯说,助理教授在本部门为癌症研究和基因组学和系统生物学研究所。“他们中的大多数是相对较弱的相互作用相对于之前所知,但他们仍然善意,测试和确认生化作用。”

HER2一直转化研究的典范,一个实验室发现了药物赫赛汀(曲妥珠单抗),这在临床试验。赫赛汀生存与激进的乳腺癌女性增加了33%。在新英格兰医学杂志》的一篇社论形容结果“令人惊叹…不是进化,但革命。”

放大,或表达HER2发生在约30%的乳腺癌病例。它是与更积极的疾病有关,预后差,增加复发。尽管赫赛汀通常大大扩展了生命,许多患者最终出现的耐药性,所以需要治疗,HER3可能代表的一个主要目标。

“HER2过度的结果从一个明显的染色体畸变,很容易升值标准的临床方法,”琼斯说。HER3”的作用不太明显。但新发现的大量连接和它连接的蛋白质的功能让我们相信这可能是癌症的一个重要驱动力同类时,表皮生长因子受体或HER2,得到关闭现有临床疗法。”

“HER3比甚至HER2在招聘辅助玩家癌症,如SRC,和乳房肿瘤激酶,”他说。“当癌症生长耐赫赛汀等治疗,我们相信HER3诱发疾病有可能承担新的角色,积极与其他癌症疗法促进球员不受影响。”

“protein-omics”的深化研究

这项研究中,依靠新型的研究工具,构建大大在一份2006年的报告在哈佛大学琼斯和他的前同事。他们已经修改最近开发基因阵列技术,现在标准基因组学,把它应用到protein-omics-a新子类的蛋白质组学领域,旨在利用系统生物学的工具将大量蛋白质数据集生物背景。

“蛋白质微阵列方法识别最强的扶少团团员的工作得很好她的受体,”琼斯说,“但随着时间的推移,我们越来越意识到错过了大部分潜在的重要蛋白质-蛋白质之间的关系由于其较弱的亲和力受体。”

所以他们开发出一种新方法,是10至50倍更敏感。这使他们捡起许多交互,老系统了,因为他们太弱或短住。

一些生物交互”坚持像胶水一样,”琼斯说。“他们需要保持他们的邻居让事情发生。”

其他人则更为短暂。蛋白质发现目标,拥有足够长的时间把化工集团,激活蛋白质,然后发送它。这些疯狂的蛋白质“去细胞核或细胞的其他部分提供指示,”琼斯说。“在癌症,这些指令可能生长异常和自主的邻居。”

“HER2大多扮演解决,”琼斯说。“HER3扮演碰,但它可以接触很多其他玩家可能大大促进肿瘤进展和转移。”

新技术产生新的线索

新技术,琼斯的团队贴上了“全面通过花期极化二进制交互的映射,”更敏感比蛋白质微阵列和特定的:83%的1405独特的生物相互作用确定了她的小组的四个成员是全新的,和100年以前疑似交互被排除。结果可能会引发大的系统性调整这些重要蛋白质的角色的理解。

尽管大量的自动化,过程既不简单也不简单。“这项研究需要大约六年,”琼斯说。“首先我们必须表达约100蛋白质从人类的环境中细菌,净化他们在实验室里,然后让他们在解决近100独特的潜在交互模块每个家人的蛋白质。”

在这一点上,机器人,自动cell-screening装置在芝加哥大学细胞筛选中心亲切地称为点,介入了。在一系列的12小时自动移液,点完成“50移液事件,并测量了大型矩阵的相互作用,”琼斯说。

因为这项技术是新的,球队渴望验证结果。他们1200蛋白质肽连接分为强、中、弱相互作用,然后测试其他蛋白质的能力和更强的交互来取代连接。

“通常情况下,在生物化学领域,更多的信任已经紧密的互动,更容易识别和验证,”琼斯说。“然而,真实性的黄金标准真正的和特定的相互作用是一个竞争分析。如果蛋白质是互动的,你应该能够远离其竞争伙伴通过添加一个竞争性的蛋白质,像一个棒球手套将阻止另一个口袋里的球进入。我们能够验证一个代表性的子集的互动。”

“许多蛋白质相互作用与已知生物交互的后果存在亲和力低于我们测量试验,”他说。“这支持我们的信心在这些交互的潜在相关性生物学。我们现在正在兴奋地开始测试他们的相关性在癌细胞。”