为什么结合两个检查点抑制剂比单独使用它们更有效

在T细胞癌症免疫疗法,阻止两个不同的检查站发动免疫攻击癌症通过扩大不同类型肿瘤浸润的T细胞,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发表在《细胞》杂志上。

“这两种疗法使用的机制主要是不重叠,它提供了一种原因结合他们比单独工作,”吉姆说艾莉森,博士,椅子和免疫学教授安德森。

研究人员分析了浸润免疫细胞小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤治疗anti-CTLA-4或反PD-1检查点抑制剂。利用大众血细胞计数,他们分析了33表面标记和10细胞内标记描述浸润细胞。

“检查站的临床成功封锁已经领先于我们对这些药物如何工作的理解,”埃里森说。“在某些方面,这是一个很好的问题,但是我们需要更好地理解背后的基本科学这些药物对患者更有效地使用它们。”

发现每种类型的检查点抑制剂使用的细胞机制打开了一扇通往更精确的理解如何使用药物分别和相互结合和其他类型的治疗,埃里森说。

当他们分析免疫浸润,作者斯宾塞,博士,博士后在艾莉森的实验室,和同事们发现:

•Anti-CTLA-4治疗扩展CD4 T细胞效应的存在,这个理事会是积极的,一种刺激蛋白质,这些细胞在小鼠与较小的肿瘤密切相关。

•anti-PD-1和anti-CTLA-4治疗大大扩大CD8 T细胞的存在,最强大的杀手T细胞家族,这扩张与小肿瘤的老鼠。

•这些PD-1积极CD8 T细胞有科学家称之为exhausted-like表型。他们缺乏运动的标志,包括其他免疫检查点的存在,但并不一定是不活跃的,可能还有重要的机能活动。

“这些细胞被anti-PD-1提振,但他们保持他们的疲惫的表型,这意味着他们会关闭撤销PD-1抗体时,”埃里森说。这支持需要给药物长时间,和当前anti-PD-1方案提供一年或两年的治疗。

这些实验团队在黑色素瘤的小鼠模型已知高免疫原性,所以容易受到免疫疗法,一个模型,低免疫原性——“比黑素瘤更像前列腺癌,”埃里森说。

两种药物通过扩大工作相同的T细胞浸润在这两种肿瘤类型,所以他们的机制似乎是独立于肿瘤的特征,但肿瘤特征可能影响响应的大小。

随后人类黑色素瘤手术切除肿瘤的分析表明,anti-CTLA-4 anti-PD-1每个扩展T细胞群类似于那些在小鼠模型中找到。

需要进一步的研究来证实和进一步理解这些发现在较大的研究中,研究人员指出。

Allison发明免疫检查点封锁作为癌症治疗的研究导致开发ipilimumab (Yervoy)和治疗免疫系统的一种方法,而不是直接肿瘤。通过阻断CTLA-4,蛋白质在T细胞免疫反应,关闭ipilimumab释放自适应免疫系统攻击癌细胞。

随后,其他研究人员开发抑制剂阻止PD-1,另一个抑制T细胞,或其主要激活配体,PD-L1,发现在肿瘤和正常细胞。

Ipilimumab已通过美国食品和药物管理局对黑色素瘤转移性或不实用的单独或结合在一起。两个PD-1抑制剂已被批准用于黑色素瘤、肺、膀胱、肾脏、头部和颈部癌症和非霍奇金淋巴瘤。几个PD-L1抑制剂也已被批准用于多种肿瘤类型。

CTLA-4封锁被认为行为引发的免疫反应,而使用PD1肿瘤免疫反应,关闭正在利用PD-L1关掉T细胞。大约15 - 25%的病人会得到这些药物,和研究人员正在寻找生物标志物指导治疗和探索新的组合,以提高和扩大反应。