研究发现急性白血病新药耐药的原因

丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)和其他研究中心的研究人员在该杂志上发表的两项新研究报告中称，一种新的靶向药物不仅缓解了一种常见形式的白血病患者，还诱导癌细胞揭示了它们抵抗药物的计划之一大自然。

其中一篇论文介绍了一项临床试验的结果，在该试验中，大约40%的急性白血病亚型患者对revumenib药物治疗有完全缓解(所有癌症症状消失)。另一篇论文揭示了一种分子反作用，通过这种分子反作用，白血病细胞可以避开药物，重新生长。

研究人员说，这些论文指出了以revumenib为例的靶向治疗急性白血病的前景，以及通过阻断耐药机制的药物扩大其益处的潜力。

“这项研究涉及的两种急性白血病基因亚型约占儿童和成人急性髓系白血病(AML)病例的40%，”他说斯科特·阿姆斯特朗，医学博士她是Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病中心的主席，也是revumenib耐药性论文的共同高级作者。“它们是由重新排列的MLL1基因或突变NPM1基因。这两种类型都依赖于一种叫做menin的蛋白质来维持它们的生长。”

第一个新的自然研究报告了一项针对menin的药物revumenib的I/II期临床试验，在68名急性白血病患者中进行，这些患者对其他治疗无效。这项被称为augt -101研究的试验发现，在60名可以评估的患者中，53%的人对药物有反应，30%的人完全缓解。

阿姆斯特朗说:“对于已经接受过多次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果。”“然而，在第二个治疗周期后，一些患者确实对revumenib产生了耐药性。”

在他们的后续研究中，阿姆斯特朗和他的同事们寻找了这种阻力的来源。

Menin是细胞开启和关闭基因活性的“表观遗传”机制的关键部分。它与染色质结合——细胞核内DNA的编织和蛋白质包装——并召唤大的蛋白质复合物加入它。这些复合物会收紧或放松DNA线圈，改变该部位基因的活性水平。这些复合物中的关键蛋白质之一是MLL1，它是酶的产物MLL1基因。

“Revumenib含有一种小分子，可以抑制menin和MLL1的相互作用，”Armstrong说。AUGMENT试验表明，它可以在很大比例的患者中产生缓解。”

当阿姆斯特朗和他的同事们分析了一些对revumenib产生耐药性的患者的骨髓样本时，他们发现许多患者的基因发生了突变即这种基因产生了menin蛋白。这种突变导致了一种变形的menin，它不能很好地与revumenib结合，但与MLL1一样牢固地结合。当menin和MLL1重新相互作用时，白血病细胞重新生长。

阿姆斯特朗说，这一发现“在患者中提供了正式的证据，证明menin本身是治疗AML两种基因亚型的有效靶点。”

在某种意义上，revumenib就像白血病细胞上的一种说实话血清:通过将细胞置于压力之下，促使它们泄露它们的生存策略之一。“事实上，细胞经历了这么多麻烦才变异即为了生存，这是一个强有力的迹象，表明我们击中了细胞真正依赖的目标，”阿姆斯特朗说。

他继续说，revumenib能够对白血病细胞施加压力，使其产生突变以保持存活，这证明了这种药物的有效性。“这是第一次有一种针对染色质结合蛋白复合物的药物被证明对人类患者的癌症有这种程度的压力。”

通过追踪突变的发展即和其他基因，医生可能能够识别出有复发高风险的患者，阿姆斯特朗说。这样的病人可能会从进一步的治疗中获益。发现即突变作为一种耐药机制表明，专门针对menin或其他染色质相关蛋白的新药可以预防或延缓revumenib耐药或治疗已经对该药物产生耐药的患者。

“看到阿姆斯特朗医生的工作被优雅地应用到病人的诊所，包括一些在丹娜-法伯的病人，他们在可怕的情况下有戏剧性的反应，这在个人和专业上都是非常令人满意的，”丹娜-法伯的理查德·斯通医学博士说，他是这两本书的合著者自然研究。“我们现在准备通过将revumenib与标准化疗药物以及新型药物结合进行临床试验来扩大这些结果的影响，这也是基于Armstrong博士所做的大部分临床前工作。”

参考:彭志强，王文杰，等。MEN1突变介导临床对menin抑制的耐药性。自然．2023:1-7。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05755 - 9

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