研究突变在非霍奇金淋巴瘤收益率线索为潜在的新疗法

DNA突变中发现的一种非霍奇金淋巴瘤的预后不良导致研究人员在美国国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院的一部分,和他们的同事们更好的理解如何癌症发展和如何对待它。

弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的癌症起源于白细胞称为B淋巴细胞,是最常见的非霍奇金淋巴瘤,占30 - 40%的此类案件。DLBCL可以影响任何年龄的人,虽然它通常是在60岁或以上的成年人。大约一半的DLBCLs目前是可以治愈的疗法和响应,或者情况说明,对治疗一直追溯到分子不同的肿瘤。至少可以治愈的亚型DLBCL称为激活B细胞样的(ABC) DLBCL和更具响应性亚型称为生发中心B细胞样的DLBCL (GCB)。

先前的研究由国家癌症研究所的研究人员已经证明,恶性肿瘤细胞的ABC DLBCL亚型依赖核factor-kappa B (NF-kB)预防细胞死亡信号通路。信号通路是一系列特定的分子相互作用在细胞信号传递从一个分子。信号通路调节重要的细胞功能,如细胞增殖或生存。

NF-kB信号通路被激活,当正常的B淋巴细胞遇到外国抗原,这一过程涉及到一种叫做CARD11的蛋白质。以前,NCI研究人员报道,CARD11刺激NF-kB信号通路在ABC DLBCL,但不是在GCB DLBCL,没有抗原激活的,虽然这个异常的细胞信号机制并不理解。

CARD11如何导致癌症,研究人员“CARD11”基因测序人类DLBCL肿瘤和检测到突变ABC DLBCL活检标本的10%左右。根据首席研究员,路易Staudt,医学博士博士,副局长的代谢分支和头部淋巴恶性肿瘤在国家癌症研究中心的部分,“我们的研究结果表明,“CARD11”是一个真正的致癌基因在DLBCL,从而提供一个发展的遗传基础的药物可以阻止CARD11途径。”

基因测序是一个过程,四个构建块的顺序,或基地,DNA——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶——决定在一个基因以一种自动化的方式。对于每一个基因,这个基地的代码序列指定生产的一种独特的蛋白质。突变是一种基因的DNA序列或代码的变化,可能导致的生产异常形式编码的蛋白质。

在他们的研究中,研究人员推测,ABC DLBCLs的恶性性质可能由于致癌突变基因编码的蛋白质成分NF-kB信号通路。研究人员最初测序所有编码基因区域的“CARD11”基因在16个校正DLBCL活检标本和4个DLBCL实验室细胞系和三个活检标本中发现了突变和一个细胞系。

科学家发现,所有的突变导致氨基酸的变化在一个小的CARD11蛋白质称为卷曲螺旋域,CARD11功能是必需的。氨基酸是蛋白质的基石,在蛋白质的氨基酸序列是由连续三垒的序列编码蛋白质的基因的DNA。

研究人员136年测序卷曲螺旋域额外DLBCL活检标本,总的来说,检测到突变改变氨基酸或立即毗邻卷曲螺旋地区9.6%(7/73)的ABC DLBCL标本,但只有3.8%(3/79)的GCB DLBCL标本。

卷曲螺旋域是一个结构设计特性的某些蛋白质的蛋白质链盘绕在一起像一根绳子。卷曲螺旋蛋白质参与许多重要的生物功能,如调节基因表达和细胞信号。

研究人员发现,所有的卷曲螺旋突变导致CARD11蛋白质自发激活NF-kB信号通路,从而促进恶性肿瘤细胞的生存。

证明一个子集的ABC DLBCLs获得“CARD11”突变激活NF-kB通路,Staudt的研究小组认为,他们发现了一种关键的进化这些淋巴瘤和CARD11的正常功能。作者推测,卷曲螺旋域通常保持CARD11如果B淋巴细胞处于潜伏状态,但是,当这些细胞遇到外国抗原,卷曲螺旋区域交换机从潜伏状态,导致CARD11蛋白质聚合和刺激NF-kB通路。这个过程是模仿病态DLBCL“激活”突变的肿瘤。

科学家们还推测CARD11如何治疗的攻击。通过基因干扰的功能CARD11卷曲螺旋领域,研究人员能够杀死ABC DLBCL细胞在实验室。这个结果提供了一个理由药物的发展旨在CARD11的卷曲螺旋域,这可能有活动在ABC DLBCL, DLBCL的亚型,是最耐电流疗法。

“这项研究强调了激动人心的潜在癌症基因组图谱项目,试图找出所有基因改变在癌细胞“Staudt说。“癌症基因组测序不仅阐明癌症的发展,也可能发现将提供洞察的突变基因的正常功能蛋白质。”