Super-Enhancers开关乳腺癌基因发现

三阴乳腺癌(TNBC)是一种积极的乳腺癌死亡率高。目前,化疗是主要的治疗方法选择,但临床结果是令人不满意的。生物学家领导的研究团队在香港城市大学(城大)已发现和识别出一组特定super-enhancers刺激癌症相关关键基因的活性。研究还发现,删除某些特定super-enhancers可以减少肿瘤细胞生长。最新的发现可能有助于发现新的有效药物靶点对TNBC患者改善他们的生存机会。

传统上,癌症研究都集中在确定基因突变在不同类型的乳腺癌。相比之下,表观遗传电路如何影响癌症特征仍然不佳。

表观遗传变化:另一种诱发癌症

虽然基因突变是一个DNA序列的变化在一个或多个部分,表观遗传变化也在改变基因的DNA,但不是在序列水平。相反,特殊标志,被称为表观遗传标记中添加或删除从DNA序列改变体内一种蛋白质是如何工作的。和特殊的表观遗传标记中包含super-enhancers。监管放松管制,这意味着异常,因此super-enhancers可以诱发癌症高生产驱动蛋白和促进癌症的形成。

找出这些super-enhancers如何影响TNBC细胞,癌症生物学家丽贝卡的下巴Yuet-ming博士博士和王新,计算生物学家,从生物医学科学系在城大,联起手来领导这项研究。他们的调查结果发表在科学杂志《自然通讯》上,题为“定义super-enhancer景观三阴性乳腺癌multiomic剖析”。

集成多层次外遗传性测序数据21细胞株基因表达数据和临床信息超过4000患者样本,王博士的研究小组利用multiomic分析进行深入的数据挖掘的方法,建立了一个特定super-enhancer-target监管网络所有类型的乳腺癌。

肿瘤生长的重要调节器

“我们的综合分析表明,集群super-enhancers足以描述不同的乳腺癌亚型,”Wang博士说。“重要的是,基于监管网络,我们识别基因FOXC1肿瘤生长和转移的关键调节器是由一个TNBC-specific super-enhancer。FOXC1是预测患者的生存和帮助制定治疗策略目标表观遗传回路。”

许多癌症的关键驱动力基因(致癌基因),包括FOXC1和满足,众所周知,促进肿瘤生长和与差TNBC患者的生存。然而,很少有人了解这些基因如何被专门TNBC中高度表达。“我们的网络生物学分析揭示FOXC1主监管机构的大量的基因转移。直接使用CRISPR / Cas9技术,我们进一步证明super-enhancer驱动器FOXC1表达式,而重要的是,增强了小鼠模型的肿瘤生长,”秦博士说。

通过执行分析内部临床样本,两队也得知FOXC1 upregulation与肿瘤级别更高,细胞分裂速度,tumour-infiltrating免疫细胞。

另一个TNBC-specific基因

研究者更进一步和应用集成的方法来发现另一个新的ANLN TNBC-specific基因。ANLN已被证明是与TNBC复发和生存率在先前的研究。在这项研究中,研究小组发现的删除super-enhancer ANLN可以减少蛋白质的表达和肿瘤细胞生长。“这些发现表明利用表观遗传的力量格局识别小说在TNBC的球员,发现更有效的治疗目标铺平了道路这种咄咄逼人的乳腺癌,”下巴博士说。

乳腺癌是女性最常见的癌症,大约有4600新发病例每年在香港被诊断出乳腺癌。在所有乳腺癌,TNBC约占10 - 15%。不同于其他类型的乳腺癌,TNBC并不表达激素受体(即雌激素受体和孕激素受体)和一种叫做Her2的蛋白质,这就是它的名字来自于“三阴性乳腺癌”。所以TNBC相当“隐形”,也很难治愈,科学家们还没有找到一个有效的“目标”TNBC攻击癌细胞的药物。

TNBC通常发展40 - 50岁之间的,比一般的年轻乳腺癌患者。同时,TNBC转移的时间更短。患者通常在5年内复发治疗,被认为比其他乳腺癌预后差形式。

“我们希望我们的发现有助于有效药物的发展对TNBC患者提高生存的机会,”博士说下巴。

参考:黄H时,胡锦涛J, Maryam, et al .定义super-enhancer景观multiomic三阴性乳腺癌的剖析。Nat Commun。2021;12 (1):2242。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 22445 - 0

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