合成Mini-Antibody结合并中和SARS-CoV-2

骆驼,骆驼和COVID-19

SARS-CoV-2感染人类的病毒峰值(S)蛋白质必须相互作用和绑定的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体在人体细胞的表面。蛋白质S达到这通过受体结合域(RBD),使用抗体,从而阻止RBD是公正的一个治疗正在探索治疗SARS-CoV-2大道。

早在5月,188金宝搏备用覆盖科学家们探索的工作对SARS-Cov-2 nanobodies的潜在效用。Nanobodies,也被称为“单极抗体”极小的抗体被发现在骆驼,骆驼。

相比传统的抗体,nanobodies有利治疗使用几个原因:他们可以被构造成多价的形式,喷雾(可取的属性,因为它简化了药)和具有更高的热chemostability。

几个研究小组已经表明nanobodies是能够抑制绑定ACE2 S蛋白的受体,中和SARS-CoV-2。

这一事实nanobodies源于动物提出了一些后勤挑战,即;如何扩大其生产的方式是安全而且有效的上下文中的全球大流行?

合成生物学SARS-CoV-2步骤

科学家们转向合成版本的nanobodies——被称为sybodies——作为一个潜在的选择。Sybodies旨在模仿nanobodies的自然形状和多样性,并由于其小尺寸可以针对抗原表位棘手的传统的抗体结合。2018年,实验室的马库斯·西格教授苏黎世大学发布了一个协议,为研究人员提供了工具来快速选择sybodies针对特定的膜蛋白感兴趣的目标,创造sybodies图书馆。¹

一组研究人员基督教的低EMBL的汉堡都利用这个平台去寻找现有sybodies SARS-CoV-2块。他们的发现发表在自然通讯 。 ² 本文讨论其基本原理研究小组说,“这种方法试图最小化绝大影响SARS-CoV-2对医疗保健系统和准备未来的大流行。因此,研发社区发展的提词员的方式可以有效的药物治疗。”

关注Sb23

团队SARS-CoV-2 S蛋白作为吸引来分析sybodies将绑定到RBD。“六的分析sybodies(还,Sb23 Sb42, Sb76, Sb95,和Sb100)绑定RBD亲和力为24.2,10.6,5.0,58.1,43.9,和38.7 nM,分别“他们描述。

使用热转变化验、低和同事强调Sb23具有高亲和力的RBD SARS-CoV-2相比其他sybodies测试。“特别是Sb23 RBD的相互作用增加了RBD的熔化温度近十度,这是大大超过其他绑定,”科学家们发表评论。因此,的sybody Sb23成为研究焦点。

进一步了解Sb23机制与S蛋白的交互RBD,低与其他科学家和他的同事们合作,组建一个团队的科学家在一组高技能技术。Dmitri Svergun的集团EMBL的汉堡进行小角x射线散射研究中,而马丁Hallberg CSSB和卡罗林斯卡研究所进行了低温电子显微镜工作要仔细看看年代蛋白质的结构必定Sb23。

集体的结果是很有趣的。S rbd已知之间切换一个“向上”和“向下”位置;在前,他们本质上伸出,在后者,他们是卷曲和隐藏在人类的免疫系统。令人鼓舞的是,低,Svergun Hallberg发现Sb23 rbd的结合构象,阻止人类ACE2的地方通常绑定。

他们继续下去,我们只能在这个阶段推测如果Sb23本身引发的绑定构象变化,结果在“采用两页装“构象或如果Sb23促进的构象稳定”在飙升的动态景观采用两页装”。显然,这种构象使抗原表位可治疗发展的绑定在中央腔的尖峰,这包括较低的部分也可能RBD和螺旋中部地区。因此,Sb23-bound突起蛋白制剂的使用可能是一个很好的途径在这些地区开发新颖的绑定,”作者在论文中指出。

但是中和能力呢?低和他的同事曾与本马雷尔Karolinsta研究所评估。科学家们进行了中和试验利用慢病毒颗粒,被修改的年代蛋白质表面。“三十六sybodies中和筛查,确定11能够中和SARS-CoV-2以IC50 < 20µg /毫升,”作者写道。Sb23被发现是最强有力的中和剂,IC₅₀0.6µg /毫升。

协作精神

令人印象深刻的是,该研究小组选择的候选人sybodies和他们的分析在几周内完成,低属性的精神科学家参与进来:“协作精神已经在这些巨大的时代,每个人都积极贡献,”他说新闻稿。撒母耳Pazicky -论文作者之一了推特讨论研究,说,“这是让人参与这个项目。良好的科学可以进步快!只有non-COVID项目可以移动的速度!”

在这项研究中收集的数据需要进一步的探索与SARS-CoV-2 Sb23的潜在治疗价值。但是,我们知道,药物开发和测试过程是彻底长。Sb23仅仅是开始这一过程,但是低和团队总结他们的出版物点头合成库的潜在的加速时间:“合成库是另一种方法来快速的药物开发,快速生成高度特定的绑定与中和潜力。”

引用:

1。 齐默尔曼,Egloff P Hutter CA等。合成单域抗体膜蛋白的构象被困。eLife。2018;7:e34317。doi:10.7554 / eLife.34317。

2。 库斯托迪奥TF, Das H, Sheward DJ,等。选择、合成nanobodies的生物物理和结构分析,有效地中和SARS-CoV-2。自然通讯。2020;11 (1):5588。doi:10.1038 / s41467 - 020 - 19204 - y。