系统生物学的进步阿尔茨海默氏症的研究

在阿尔茨海默氏症的研究中,一个特定的蛋白质触目惊心:点状淀粉样β蛋白。然而医生现在认识到,斑块可以积累数十年在症状出现之前。最近的临床试验旨在控制或删除淀粉样β蛋白大多令人失望。

蛋白质组学分析在一个“公正的”方式在大脑中所有的蛋白质积累或消失,甚至可能提供线索的选择机制和治疗策略,科学家认为。

埃默里大学医学院的研究人员进行的第一次大规模分析事后在阿尔茨海默氏症,大脑蛋白质利用系统生物学工具之前用于基因表达数据。

比较样本老年痴呆症患者与健康老年人控制和其他神经退行性疾病,患者改变蛋白质的团队确认网络是特定于阿尔茨海默氏症。放在一起的蛋白质和基因数据,科学家们看到模式指向炎症和特定细胞类型的重要性,如小神经胶质细胞、大脑的食腐动物免疫细胞,吞噬淀粉样斑块。

电池系统的研究结果发表在12月15日。

“我们的研究结果对理解最早做出重大贡献的分子在人类大脑蛋白质水平变化,与阿尔茨海默氏症的发病机制和认知能力衰退,”说,该研究尼古拉斯•塞弗里德博士,生物化学和神经病学助理教授埃默里大学医学院的主任埃默里整合蛋白质组学的核心。

本文首先从加速药物蛋白质组学研究新兴合作伙伴对于阿尔茨海默病,9200万美元的美国国立卫生研究院的合作和大型制药公司。

”这个项目的目的是采用大规模无偏发现方法使用后期人类大脑识别蛋白质的变化网络最密切联系的认知和神经病理学标志,尤其是那些发生在最早的变化,临床前阶段的疾病,”艾伦·利维说,医学博士,博士,埃默里大学医学院的神经病学和艾莫利大学的阿尔茨海默氏症研究中心主任。

埃默里调查员与巴尔的摩老龄化纵向研究,(BLSA),提供大脑组织的人被诊断为阿尔茨海默病(AD)和健康老人控制,以及那些定义为拥有“无症状广告”;正常的人认知,但谁在死亡病理广告的迹象,包括β-淀粉样蛋白斑块。通过观察这独特的大脑,研究人员可以梳理出蛋白质签名参与临床前和疾病症状。

“这是已知的在一段时间内,许多老年人没有淀粉样蛋白形成阿尔茨海默氏症的症状,”利维说。“这个群体尤其重要,因为这是在疾病的临床前阶段包括人可能会出现症状如果他们寿命更长,因此代表了疾病进展的第一阶段。然而,它还可以包括人认知储备,或者有一些生物机制的弹性对淀粉样蛋白的负面影响。”

BLSA几乎所有的情况下,由97个样品,两个地区的大脑皮层。此外,团队验证结果通过比较他们对32个样本埃默里自抗扰控制器的大脑银行,包括健康对照组和那些广告,帕金森症和ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)。这允许团队识别早期蛋白变化的临床前阶段广告,以及那些AD-specific。

调查人员也将他们的发现与之前发表的基因表达数据(RNA,它显示了如何开启和关闭基因)在阿尔茨海默氏症。虽然基因活性数据模块,反映在蛋白质的大多数模块在阿尔茨海默氏症蛋白质并没有改变基因数据。其中包括模块与微管相关函数,RNA / DNA结合和炎症。

有些“protein-only”模块富含蛋白质,可能沉积在大脑后血脑屏障的破坏,作者写道。他们还推测,RNA和蛋白质网络之间的差异可能来自一个空间不匹配细胞体(基因)和退化轴突蛋白应该是在哪里生产的。

通过已知的遗传风险因素映射为晚发型广告到蛋白质和RNA网络,科学家们看到模式指着小胶质细胞、少突胶质细胞的重要性,大脑细胞产生绝缘神经元轴突髓鞘。相比之下,类似的分析使用自闭症谱系障碍和精神分裂症的遗传风险因素强调神经生物学而不是胶质。

“在系统层面上,我们看到一个收敛的转录组和蛋白质组在网络与炎症和神经胶质细胞,进一步突出non-neuronal司机在阿尔茨海默病发病机理的重要性,”塞弗里德说。

研究人员目前正在寻求将他们的发现到诊所。签名的一些蛋白质在广告大脑之前检测血浆和CSF(脑脊液),可以作为生物标志物的优秀候选人,塞弗里德说。患者血液和脑脊液中测量这些标记可以提供测试的基础,帮助医生诊断,甚至预测广告在出现症状之前。

此外,艾莫利大学团队所产生的蛋白质组学数据被用来验证和优化新的目标和机制加速药物的合作联盟。埃默里团队扩大包括成千上万的新研究项目参与者,使用更先进的质谱技术。

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