解决拉沙病毒感染结构线索

在西部非洲国家流行,拉沙病毒传染给人类通过食物或家居用品,尿液或粪便污染的Mastomys鼠老鼠。尽管许多人感染拉沙病毒无症状,五分之一感染导致严重的出血性疾病,攻击重要器官如肝脏、脾脏和肾脏。

世界卫生组织(世卫组织)列表拉沙热流行潜力高作为一个重要的公共卫生威胁的并没有有效的对策。拉沙热没有疫苗,只有一种药——一个叫利巴韦林的广谱抗病毒,有限的功效。

尽管研究人员正在研究一种疫苗,需要一个有效的抗病毒减少严重病例和死亡。这是结构生物学可以帮助的地方。

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了解病毒复制的错综复杂的机制、结构生物学家关注的一个关键组件:病毒聚合酶。在受感染的细胞,这种酶复制病毒的遗传信息。基因组拷贝然后打包成新的病毒粒子,逃避细胞,可以感染新的宿主。确定聚合酶结构可以帮助研究人员了解病毒复制,给他们重要的洞察如何设计药物能阻止感染。

主管斯蒂芬•库萨克EMBL的格勒诺布尔,他的团队的研究集中于几个人类致病性病毒的聚合酶,尤其是流感病毒。因为流感和拉沙病毒是同一家族的——两个分段段RNA病毒库萨克集团几年前开始合作拉沙病毒的玛丽亚·罗森塔尔和斯蒂芬·哈Bernhard Nocht热带医学研究所(BNITM)在汉堡。

“史蒂芬·库萨克是流感的前沿研究和之前的字段对bunyaviruses沙粒病毒,”冈瑟说,BNITM病毒学的主管部门。“我们认为这是良好的协同作用,因为他已经有了很多技术知识我们可以转移到拉沙聚合酶。”

拉沙聚合酶的特征复杂化的过程确定其结构,罗森塔尔,BNITM结构生物学家和组长,曾试图获得好几年了。其他系统的“经过长时间的测试,我去格勒诺布尔测试系统由Imre伯杰(作为EMBL的格勒诺布尔商学院)和库萨克集团应用于流感。我们得到了很好的表达的蛋白质,”罗森塔尔说道。

聚合酶也有一个特殊的架构与核心和灵活的外部组件。“我们称拉沙病毒聚合酶为“章鱼”,因为它就像手臂漂浮,这使得它很难捕获在一个位置,”托马斯Kouba说,库萨克集团博士后。

大分子晶体学——一个成像技术中常用结构生物学——不能被用来观察拉沙聚合酶,因为蛋白质移动太多捕获所有的武器。低温电子显微镜(低温电子显微镜)提供解决方案,因为它通过快照的蛋白质在不同功能状态。

“我们的技术应用于拉沙Kouba和乔安娜Wandzik(前EMBL的博士生)开发想象流感病毒聚合酶在行动,”库萨克解释道。“我们使用低温电子显微镜中心的设施在格勒诺布尔和结构系统生物学CSSB汉堡大学的。”

有前途的结构

BNITM这EMBL的格勒诺布尔的研究人员之间的合作,和凯Grunewald CSSB导致论文的实验室最近发表在自然通讯。细节九拉沙病毒聚合酶的结构不同的功能配置。

“当你观察这个‘章鱼’,你也想看看它的行为,它会移动胳膊吃或抓,“Kouba解释说,报纸的三位主要作者之一。

“低温电子显微镜的力量就是你把数以百万计的蛋白质的照片。然后你就可以把他们放进几个盒子:一盒用一只手臂,然后用手臂一盒,”罗森塔尔补充说。“最后,你有更多的高度解决图像章鱼武器在不同的位置,所以你可以模型。”

这些研究提供了重要的见解拉沙病毒,只有四个不同的病毒蛋白,很少与其他病毒相比,如疱疹或SARS-CoV-2,几十个组件。弥补他们的少量的蛋白质通过假设多个函数,就像瑞士军刀。例如,研究者们可以想象聚合酶活动并提出如何阻止病毒复制。

一个健康:准备

合作也探索其他分段段RNA病毒谁的优先级列表。这包括病原体引起某些虫媒病毒性疾病的地理分布可能受到气候变化的影响。

以前主要坐落在热带地区,这些病毒是延长他们的范围。这已经是蜱传播的克里米亚-刚果出血热病毒,已蔓延到南欧,或蚊媒裂谷热,预计蔓延。

尽管这些病毒显著差异在很多方面,他们的聚合酶密切相关,并确定它们之间的相似性可以帮助开发一种广谱抗病毒解决他们。

“结构生物学重要的是了解我们实际上是看,”罗森塔尔说道。“你怎么能赢得一场战斗,如果你真的不知道你与谁作战?如果我们知道这些病毒是如何工作的,我们有了更多的想法就如何解决他们。”

参考:Kouba T,傅高义D, Thorkelsson SR,等。在拉沙病毒L蛋白构象变化与启动子绑定和RNA合成相关的活动。Nat Commun。2021;12 (1):7018。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 27305 - 5

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