更加关注使用低温电子显微镜突变蛋白复合物

使用先进的成像技术,梅奥诊所的科学家们提供了一个前所未有的理解BRCA1-BARD1蛋白质复合体,这通常是突变患者乳腺癌或卵巢癌。他们的论文,发表在《自然》确定的BRCA1-BARD1功能,支持未来的转化研究,癌症预防措施和药物开发。

“BRCA1-BARD1对DNA修复很重要。癌症有直接关系,因为数以百计的BRCA1和BARD1基因突变已确定在癌症患者,”乔治·梅尔博士说,梅奥诊所结构生物学家和生物化学家的作者是谁。”,但没有人知道如果这些突变,或意义不明的变体,cancer-predisposing或不是因为我们不知道的BRCA1-BARD1变异位于一个地区是重要的函数。现在,因为我们可以看到BRCA1-BARD1是如何工作的,我们有一个好主意的地区BRCA1-BARD1对函数很重要。”



在一个细胞中,复杂的DNA和组蛋白蛋白质复合体为所谓的染色质,和打包成束称为核小体。DNA损伤反应的蛋白质需要访问染色质DNA修复受损。BRCA1-BARD1有助于修复破碎的DNA链,这有助于维护和生存的细胞。但它也是一个函数,可能阻塞或灭活如果这是一个战略癌细胞生存使用化疗。

低温电子显微镜和核磁共振光谱

“我们使用两种技术——低温电子显微镜和核磁共振光谱分辨率near-atomic了解BRCA1-BARD1 associates核小体,染色质的重复单元,以及如何BRCA1-BARD1修改染色质,”梅尔博士解释道。

纯化BRCA1-BARD1绑定到核小体在低温电子显微镜,一起被称为大分子,然后使用电子显微镜成像被迅速冻结。大分子是面向样本所以计算机程序中以不同的方式评估所有方向的数据创建一个三维结构。梅尔博士和他的团队还研究了BRCA1-BARD1和核磁共振光谱学核小体复合物,它使用一个强大的磁体在大分子探针原子的相对位置。使用这些成像工具,科学家们可以想象BRCA1-BARD1行动,发现一个新的复杂的函数。

“我们展示了BRCA1-BARD1高度泛素核小体,但我们也认为BRCA1-BARD1承认泛素已经附在核小体,它作为一种信号,让破碎的DNA,”梅尔博士说。“我们发现了一个意想不到的相声,泛素识别BRCA1-BARD1增强其泛素附件活动,这有助于我们更好地了解BRCA1-BARD1执行其功能。”

研究人员创建了一个视频从低温电子显微镜数据说明蛋白质复杂的与核小体。

从科学发现到病人护理

Mer博士和他的团队认为高分辨率图像的BRCA1-BARD1可以帮助指导病人护理和未来的治疗癌症的在两个方面:分类变量未知的意义和指导药物开发更多的准确性。

这些3 d结构,我们应该能够把一些意义不明的变异可能cancer-predisposing变异,”梅尔博士说。“这项工作也将长期影响药物开发因为BRCA1-BARD1的3 d结构复杂的核小体生成可能有助于在设计的小分子,例如,灭活BRCA1-BARD1。”

参考:胡问,Botuyan MV,赵D,崔G, Mer E, G Mer机制BRCA1-BARD1核小体识别和ubiquitylation。自然。2021:1-6。doi:10.1038 / s41586 - 021 - 03716 - 8

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