以免疫细胞为一个测试驱动

你在一个拥挤的地铁车厢附近有人打喷嚏。流感病毒在你的骑士被抛在滴唾液,土地在你和你身边的人。两天后,你开始遭受的经典流感症状发烧、疼痛,和流鼻涕,而幸运的骑士你旁边不知闪传染性的子弹。

原因不仅仅是运气。一些遗传和环境因素的结合,两者之间的相互作用,确定一个人的病原体对感染的易感性。倾向于感染,或开发一种自身免疫性疾病,不同自然人群中。遗传研究许多DNA改变免疫疾病,但这些变异如何发挥其对免疫应答的影响已不清楚。更好的理解这种变化不仅会产生更全面的免疫生物学,但也可能为新疗法铺平道路。

广泛的一个科学家小组,与同事合作布莱根妇女医院(BWH)和哈佛医学院(HMS),最近演示了如何将复杂的生物实验对人类白细胞与先进的计算方法可以帮助解释人类遗传变异的功能影响免疫疾病。之间的密切合作广泛的核心教员特拉维夫Regev和广泛的Nir Hacohen高级经理成员,也是一个教员分部的风湿病学在马萨诸塞州总医院(MGH),团队研究了基因表达变化的树突细胞,免疫系统的“哨兵”,检测和其他免疫细胞传递信息,刺激后细胞与病毒或细菌组件。使用该模型系统,他们发现许多常见的遗传变异参与DNA之间的相互作用和环境刺激的先天免疫反应,也解释了这一变化机制。新研究发表在3月7日的科学杂志上。

在过去的十年中,研究人员已经确定了几十个基因免疫疾病的危险因素,但尚未发现这些因素对细胞功能的影响。科学家可以研究变异的作用,将它们与基因活性的变化,但直到现在,在静息细胞主要是做了这些实验。对树突细胞来说,这就像打开发动机试车一辆车,但从未投入设备。

“为每一个细胞类型的免疫系统,我们知道一些至关重要的受体和通道,“Hacohen解释道。”,但在这些情况下,我们知道基因是如何影响这些途径在一种系统化的方式。”

为了揭开免疫疾病的机制,研究人员设计实验观察树突状细胞做最擅长的事:越来越多的细菌或病毒的免疫反应。“除非你感染,树突细胞没有做太多引发免疫系统,”Hacohen说,医学副教授HMS。“健康的免疫反应是,根据定义,一个感应状态。”

进行这项研究的树突细胞作为ImmVar项目的一部分,一个广泛的研究所的研究人员之间的协作,BWH, MGH, HMS,斯坦福大学和免疫基因工程。ImmVar旨在广泛分析免疫细胞的基因表达的变化及其基因调控网络,本文是第一这一努力的果实。

在这项研究中,研究人员调查了细胞从500多名健康受试者PhenoGenetic项目中,一个“活生物”BWH旨在提供血液样本对象在整个基因组的遗传信息。目前有1756名受试者参加这个资源,即提供了超过20种不同的样本调查。PhenoGenetic项目创建并由菲利普·De Jager广大会员和神经学副教授BWH这项新研究报告的合著者。

“ImmVar合作一直是一个很好的例子的可撤销的群健康受试者(从PhenoGenetic项目)与严格的血液抽样策略可以使系统的审讯的人类遗传变异的功能的后果,”De Jager解释道。“这说明了前进是我们试图理解的越来越多的疾病有关的基因变异的作用。”

研究免疫反应在这样大量的样本,团队开发高通量方法从患者血细胞生成树突细胞和将这些细胞暴露在immune-stimulatory代理人:大肠杆菌组成部分被称为有限合伙人,流感病毒,或β干扰素,一个重要的免疫分子由细菌和病毒引起的。然后他们测量基因表达变化在休息和刺激树突细胞从30名健康志愿者,并确认签名的415个基因捕获大量的相关变化。然后研究人员检查这些特征基因的表达在immune-stimulated细胞PhenoGenetic项目的参与者和合并数据从121年1000人基因组计划披露相关的遗传变异免疫基因表达的诱导。

“我们计算管道旨在发现DNA的变化影响基因调控的遗传信息与地图相结合管理电路在免疫细胞行为,“雷格夫说。

为此,研究人员然后集成项目编码的数据更准确的地图变异,并发现关键变量通常是位于已知的转录因子结合位点,以调节基因活性。这表明变异可能通过改变转录因子如何工作结合DNA在这些网站。

为了证实他们的预测,科学家们插入不同版本的三个基因变异细胞,观察变异,事实上,在immune-stimulated细胞改变基因的活动。他们还更进一步,基因组中直接编辑单字母使用CRISPR系统刺激细胞,再次观察改变基因表达和支持他们的假设,转录因子构成变化的微分绑定。

因为一些曾参与研究的遗传变异的免疫疾病如克罗恩氏病和1型糖尿病,这些研究团队相互参照他们的变异与打击。许多基因重叠,如NOD2麻风病,红斑狼疮,IRF7,基因所示本研究对树突细胞的反应是重要的流感。生成的数据进一步证实了支安打从全基因组关联研究(GWAS)和可以帮助联系他们因果变异,但是这种方法还可以揭示更多的基因在GWAS错过。

“GWAS点你的DNA变异基础疾病,“Hacohen说。“我们的研究需要进一步通过展示这些变异如何影响一个定义良好的免疫细胞类型特异性免疫途径。”

这项工作从ImmVar第一期组,克利斯朵夫Benoist解释道。ImmVar内分析与并行协调研究项目监管遗传学休息血液细胞,激活T淋巴细胞,这种先天和适应性免疫系统的怀抱。“这是一个有趣的程序为所有合作者,“Benoist说,广泛的准会员,HMS教授和ImmVar联盟的领袖。“团队做了出色的工作在这个美丽的纸放在一起,但请继续关注其他重要故事。”

这项研究代表了一种创新的方式调查疾病的机制,并可能有实用程序以外的细胞类型和疾病的免疫系统。跟进重要的变异动物模型可以揭示安全途径可以调节疾病,代表药物开发的潜在目标。但是现在,构建地图相关的遗传变异在所有类型的免疫功能免疫细胞暴露于不同刺激,并解释为什么有些人得到流感比其他人更多——将让团队忙。”从最初的关联函数的最后证据花了很多工作到这支球队,”Hacohen说。“这是一个非常强大的方法来研究函数,但我们有更多的工作要做。”

这篇文章的其他作者包括马克·李,春,Alexandra-Chloe Villani, Towfique Raj,微博,托马斯·m·Eisenhaure塞琳娜h . Imboywa波西亚Chipendo, f·安跑,卡米尔Slowikowski,卢卡斯·d·沃德,Khadir Raddassi, Cristin McCabe,米歇尔·h·李,艾琳y Frohlich,大卫·a·哈Manolis >, Soumya Raychaudhuri,冯张和芭芭拉·e·陌生人。

论文引用:李米,等。常见的基因变异调节pathogen-sensing反应人类的树突细胞。科学。2014年3月7日。DOI: 10.1126 / science.1246980。