蜘蛛毒素可以帮助设计针对慢性疼痛的药物
超大号的,毛茸茸的狼蛛会难看,有毒,但令人惊讶的是他们的猎人毒素可能更好地控制慢性疼痛的答案。
中国bird-catching蜘蛛咬包含一个stinger-like毒药,跳入分子目标猎物的电气信号系统的神经细胞。
一项新的高分辨率低温电子显微镜研究表明鸡尾酒迅速锁钠离子通道的电压传感器,微孔的细胞膜产生电流和产生信号的神经和肌肉。被困在他们的休息位置,电压传感器无法激活。
研究结果发表在11月23日分子细胞,《细胞出版社。
“毒素的作用是直接的,因为蜘蛛固定猎物之前起飞,”William Catterall说教授在华盛顿大学医学院药理学。他是高级研究员以及药理学教授、霍华德•休斯医学研究所研究员郑Ning,研究分子伤害的蜘蛛毒液。
虽然有些人可能会认为这些狼蛛是丑陋的,艰难的,意思是,医学科学家们真正感兴趣的是它们的毒液的能力陷阱电压传感器的静息状态的电压门控钠通道和关闭它们。此类研究的毒素从这些“大,讨厌的家伙,”Catterall描述它们,可以指出结构设计的新方法可能治疗慢性疼痛的药物通过阻断感觉神经信号。
Catterall解释说,慢性疼痛是一种难治性疾病。努力寻求救济有时可以通向麻醉剂过量,上瘾,长期的撤军,甚至死亡。的发展更安全、更有效,任何成瘾作用药物疼痛管理是一个至关重要的需求。
然而,因为它已经很难捕捉的功能形式蜘蛛toxin-ion通道化学复杂,重建在小分子毒素的阻断方法迄今为止没有分子生物学家和药理学家寻求更好的疼痛药物的设计新思路。
由工程人员克服了这个障碍钠离子通道的嵌合模型。喜欢神秘的半人马,嵌合体是由两个或两个以上的部分物种。研究者把toxin-binding地区从一个特定类型的人类钠离子通道是疼痛的关键传输和进口到他们的模型从一种细菌祖先的钠离子通道。他们就能够获得一个清晰的分子视图配置的毒素的蜘蛛毒液将紧密地绑定到其对钠通道受体部位。
这一成就显示电压传感器捕获的结构基础的静息状态的钠离子通道毒素。
“值得注意的是,毒素“鸡尾酒”赖氨酸残留物陷入一个集群的负电荷电压传感器锁到位,防止其功能,“Catterall说。“相关毒素从范围广泛的蜘蛛和其他节肢动物物种使用这个固定的分子机制和杀死猎物。”
Catterall解释医学研究这一发现的重要性。人类的钠离子通道放入嵌合模型称为Nav1.7通道。它起着至关重要的作用,他指出,在从周围神经系统疼痛信息的传播到脊髓和大脑,因此疼痛治疗的首要目标。
“我们这个强大的蜘蛛毒素的结构捕获Nav1.7电压传感器的静息状态,“Catterall指出,“为未来提供了分子模板基于结构的药物设计的下一代疼痛疗法块Nav1.7钠离子通道的功能。”
参考:Wisedchaisri G,铜鼓L,贾迈勒el din TM,麦考德E,郑N, Catterall佤邦。结构基础的高亲和性捕获NaV1.7通道的蜘蛛毒素的静息状态。摩尔。细胞。2020年。doi:10.1016 / j.molcel.2020.10.039
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