针对致癌蛋白与小分子RAS

作为一个10年的旅程来实现,音乐目的就是癌症中心研究员约翰·奥布赖恩博士。,和他的同事们展示了一个新的治疗方法来阻止蛋白质经常突变在癌症。这些概念验证研究结果发表于2月8日细胞的报道。这项工作,包括使用小分子抑制致癌蛋白RAS,奠定了强有力的基础临床抗癌疗法的发展。

美国癌症协会估计,今年将有190万新癌症病例诊断。基于迫切需要更有效的治疗方法,研究人员一直在寻找难以捉摸的治疗,会影响许多癌症。

奥布赖恩,教授的细胞和分子药理学和实验治疗学在南卡罗莱纳医科大学的,说:“拉是一种最中央和细胞增殖的关键管理者,也是最突变在癌症。突变RAS驱动肿瘤的生长。这使得一个有吸引力的治疗目标。”

RAS蛋白家族在近20%的变异人类肿瘤;然而,几乎没有药物发展这一目标的进展。“认为拉是一个光滑的球,不让任何绑定到它。直到最近,人们认为RAS基因突变不能有针对性的药物。现在有一个fda批准的药物RAS基因突变的肺癌,这表明它是可能的目标RAS基因突变在某些情况下,“说奥布赖恩。

RAS的新药sotorasib目标突变形式,只有不到3%的人类癌症发生,所以新的药物不是很有用在多种类型的癌症,奥布赖恩表示。他的新治疗方法针对RAS基因突变是更有前途的,因为它有可能使用许多变异形式的RAS在多种癌症。

“胰腺癌、肺癌和结肠直肠癌是三四个最致命的癌症,和他们的增长是由突变RAS蛋白。因此,成功定位RAS基因突变对病人具有很大的影响,”奥布赖恩表示。

针对RAS的挑战是由于它的功能。它有“上”和“关闭”状态,由绑定其他分子称为核苷酸。还有第三种状态称为nucleotide-free状态之间切换时,模式。然而,RAS蛋白在nucleotide-free州这么短的时间,这是以前认为RAS无法有针对性的在这非常短暂的状态。

的合作者的奥布赖恩Shohei Koide博士从纽约大学波尔马特癌症中心,开发了monobody技术,克服了挑战目标nucleotide-free RAS。Monobodies小合成蛋白质,可以绑定到附着在细胞的内部或外部目标细胞。此前,针对nucleotide-free RAS突变体被认为是一个不可能的任务。

针对nucleotide-free RAS的R15 monobody允许研究人员更充分理解RAS生物化学和发现机会扰乱其促进活动。使用一个混合的生物化学技术,细胞培养工作和动物模型,他们发现R15 monobody块多种形式的RAS突变体。

“我们惊讶地发现,许多RAS突变体解开核苷酸,以及R15 monobody可以阻止这些,”奥布赖恩表示。“这是一个好的迹象,超过50%的致癌RAS突变可能容易nucleotide-free RAS抑制剂绑定。这使得针对nucleotide-free RAS抑制许多突变RAS-driven肿瘤一个可行的方法。”

常有意外的研究生涯中,奥布赖恩表示。“我们被困的早期数据,因为它没有直接意义。然而,它原来是一个令人激动的发现。有技巧的微不足道的工件之间的数据和一些小说真正的发现。”

这项工作提供了一个框架为其他团体的目标拉更多的有效的方法。无药可治”RAS蛋白被认为是,实际上是能够有针对性的药物,”奥布赖恩表示。

研究人员非常希望这个发现可以使用在未来更全面。当癌症疗法适应和变异产生抗药性,新药基于这个概念可能在阿森纳作为额外的工具来治疗癌症,他说。

旅程的下一步将是在音乐找到小分子的化合物库,可用于目标RAS基因突变一样R15 monobody。自从R15 monobody无法轻易进入细胞,解释说,小分子靶向的奥布赖恩nucleotide-free突变RAS蛋白将是一个更有效的治疗。

“我们在一个很好的阶段利用这种机制,“奥布赖恩表示。“音乐和目的有一个真正伟大的文化合作,这也使得这个项目前进。音乐的大量小分子有助于图书馆提供大量的化学多样性和知识产权的潜力。”

研究人员认为,这项研究揭示了一个新的机会之窗小说发展的抗癌药物有必要改善病人的结果。

参考:汗我,Koide Zuberi M, et al . nucleotide-free状态的识别作为选择抑制致癌的治疗脆弱性RAS突变体。细胞的报道。2022年,38 (6)。doi:10.1016 / j.celrep.2022.110322

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