结核病蛋白质结构测定打开了治疗机会
肺结核是全世界十大死亡原因之一,感染约占世界人口的四分之一。虽然是可以治疗的,耐多药结核病的崛起对全球卫生安全构成重大威胁,并宣布由世界卫生组织全球卫生紧急状态。减少获得诊断和治疗COVID-19大流行期间预计将显著增加肺结核感染的数量。这将几年前全球应对疾病。
结核病是由结核分枝杆菌感染:细菌感染人类肺部通过使用复杂的分子机械和其他器官。这些包括蛋白复合物称为VII型分泌系统,它使结核分枝杆菌分子释放到主机,解除武装,并最终杀死被感染的人类细胞。5个这样的分泌系统,贴上ESX-1 ESX-5,发现结核分枝杆菌和其他分枝杆菌密切相关,其中许多是致病的。没有他们,细菌无法感染人类细胞。
Wilmanns组EMBL的汉堡已经利用高分辨率结构生物学研究分枝杆菌蛋白质在过去的二十年。细菌的分子理解机械用于感染细胞导致与行业的合作开发新的抗结核药物。在最近的研究中,他们分泌的分子结构决定系统ESX-5高水平的细节。他们看到30 ESX-5的核心是建立蛋白质单元,形成一个动态膜孔允许分泌的蛋白质,使人体细胞内的细菌无法生存和繁殖。知识ESX-5结构的高分辨率与小分子药物目标特定网站至关重要。
ESX-5分泌的“我们的新结构复杂的提供了一个主要水闸的深入见解,将这些细菌从外部主机的内部环境。打开这门使病原体吐出它的致命武器开发结核病感染人类。我们可以使用这个结构作为一个工具箱与成千上万的潜在药物靶点。这将打开一个全新的研究领域肺结核、“Matthias Wilmanns说,他领导了这项研究。凯特贝克汉姆,他研发了一种创新的方式来隔离ESX-5,补充说:“中央孔我们看到ESX-5可以作为新药的目标。阻止它可以防止致病性分枝杆菌感染。”
这项研究也可以帮助科学家们开发新的结核病疫苗。卡介苗(BCG)广泛使用的疫苗,今年成立100周年,是基于应变的分枝杆菌引起疾病已经失去了它的能力因为ESX-1缺陷的系统。然而,随着接种卡介苗疫苗提供了足够的保护,只在婴幼儿是最有效的,替代疫苗是急需的。由于其与ESX-1结构和功能关系密切,针对ESX-5分泌系统可能会刺激新疫苗的发展,可以补充或替换当前使用的。
确定ESX-5的分子结构是特别具有挑战性的,因为其庞大的规模和复杂性。没有单一的结构生物学方法可以提供完整的图片。在这种情况下,成功的关键是使用综合结构生物学,使用不同的方法获得的数据——低温电子显微镜,x射线晶体学,质谱分析和计算方法——利用共同创造一个连贯的模型。
“18个月前,解决这个结构看起来像使命:不可能的,”Matthias Wilmanns说。“我们设法把拼图块放在一起,因为每一个团队成员贡献了独特的专业知识。解决完整结构,我们与1月库辛斯集团EMBL的汉堡和结构系统生物学中心提供必要的综合结构生物学方面的专长。我们也收到很大的帮助从我们在海德堡欧洲细胞生物学实验室里的同事,谁进行低温电子显微镜实验。”
参考
贝克汉姆KSH, Ritter C, Chojnowski G, et al。分枝杆菌ESX-5第七型分泌系统孔隙结构复杂。Sci副词。2021;7 (26):eabg9923。doi:10.1126 / sciadv.abg9923
本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。
