团队识别特定分子,促进癌症恶化

癌症的发展是一个高度复杂的过程,涉及多个基因和信号通路,调节或下调肿瘤细胞的生长和传播的不同阶段。的两个最常见的改变在癌症基因p53和AKT。在一个新文章发表在《自然通讯》杂志上莫菲特癌症中心研究人员描述蛋白质TAp63控制水平的RNA分子,随后连接p53的活动和一种蛋白激酶,促进疾病进展。

最高P53的突变基因在癌症。p53的突变会影响下游蛋白质命名TAp63和阻止其抗癌活性,导致肿瘤的发展。同样,AKT是癌症恶化的一个重要中介控制增殖,迁移,入侵和生存。

莫菲特研究人员先前发现,TAp63函数作为一个肿瘤抑制基因和损失的活动会导致肿瘤细胞的发展和传播。在后续的研究中,他们想要确定如何丧失的机制TAp63活动可以导致癌症,以劫持这些途径克服p53突变在治疗环境。他们调查导致TAp63之间的联系,一种叫做长非编码RNA的RNA分子(lncRNA)。

RNA分子被认为是一个中介;DNA编码RNA,它是将编码蛋白质。然而,科学家们现在知道一些RNA分子不编码蛋白质,而是非编码RNA分子与各种功能控制正常的生理过程,和改变了表达这些lncRNAs或活动会导致疾病的发展和进展。的弗洛雷斯在莫菲特癌症中心实验室与同事合作在MD安德森癌症中心,贝勒医学院休斯顿大学,诺丁汉大学,进行了一系列的实验室和鼠标的研究表明TAp63调节lncRNA的表达。

埃尔莎弗洛博士,椅子的分子肿瘤学部门和领袖癌症生物学与进化程序在莫菲特,和他的同事们想确定这些lncRNAs的意义和功能。他们证明了lncRNAs刺激细胞迁移和入侵,和高表达的两个lncRNAs命名TROLL-2和TROLL-3与乳腺癌的进展。TROLL-2和TROLL-3差别重要的是,对这些基因的抑制的形成几个老鼠体内的肿瘤类型包括乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。此外,研究人员发现,TROLL-2 TROLL-3高度表达了多种人类癌症转移,表明这些lncRNAs可能潜在的预后标记肿瘤进展和抗癌治疗的目标。研究人员还证明了肿瘤促进lncRNAs的属性依赖于蛋白质WDR26 NOLC1,这允许穿梭的细胞核和细胞过程调节细胞生存的关键。在癌细胞缺乏TAp63活动,TROLL-2和TROLL-3绑定到WDR26细胞核的细胞,防止其与NOLC1互动和导致WDR26穿梭的细胞核进入细胞质。在细胞质中,WDR26刺激一种蛋白激酶信号通路,从而增加了细胞迁移和入侵,促进肿瘤的发展。

这个复杂的多个蛋白质之间相互作用的发现和lncRNAs突出几个重点在整个信号通路可能可行的预后标记肿瘤进展和治疗癌症,目标包括TROLL-2 TROLL-3, WDR26或这些分子之间的相互作用和AKT。

“我们的发现识别的关键机制激活AKT通路通过TAp63-regulated lncRNAs(巨魔),为更有效的诊断工具对转移性癌症进展和治疗癌症和改变TP53 hyperactivation PI3K / AKT途径,”弗洛勒斯说。

本研究在一定程度上支持的资金从美国国家癌症研究所(R35 CA197452, P30 CA076292, P30 CA125123, P30 ES030285)、白血病和淋巴瘤协会,丽塔·艾伦基金会、V癌症研究基金会德克萨斯和癌症预防研究所(RP140106 RP150094)。

参考:那不勒斯M,李X, Ackerman高清,et al . Pan-cancer分析显示TAp63-regulated致癌lncRNAs通过AKT激活,促进癌症进展。Nat Commun2020;11 (5156)。doi:10.1038 / s41467 - 020 - 18973 - w

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