斯克里普斯研究科学家领导的研究小组发现细胞修复DNA损伤的新方法
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在斯克里普斯研究所的一个研究小组和其他机构发现了一种新的方式,DNA修复本身,这一过程对基因组的保护至关重要,不可或缺的预防癌症的发展。
科学家研究DNA的修复基地,占人类基因组中的信息,只知道一种方法用来解决特定类型的细胞DNA损伤,但在6月11日,2009年的一期《自然》杂志上,研究小组发现了一个新奇的方法,从已知的机制相结合的一个元素和一个无关的第二种方法,以前不知道在这种类型的DNA修复中发挥作用。
“我们发现已知DNA修复过程之间的联系,人们不知道在那里,”约翰·泰纳教授说,Skaggs化学生物学研究所的成员斯克里普斯研究,这项研究与大学的杰弗里·p·Margison曼彻斯特(英国)和安东尼·e .·佩吉的宾夕法尼亚州立大学医学院的。“这改变了游戏,给了我们一些重要的事情要寻找抵抗化疗的癌症。”
这种新的机制是由alkyltransferase-like蛋白质(atl),其结构和功能未知,只在细菌和酵母已被确认。
除了描述atl的功能,在新的研究中科学家们表明,atl存在于多细胞生物,海葵,这表明这种蛋白质或其近亲的修复活动也存在于其他物种,包括人类。
损伤细胞的DNA在持续的基础上从外部来源,如辐射和紫外线,从活动继续日复一日细胞内。大部分的损害由DNA碱基损伤腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤和胸腺嘧啶。这些碱基配对在一起在DNA双螺旋结构——腺嘌呤和胸腺嘧啶联合起来,和鸟嘌呤与胞嘧啶相互链接,他们在人类基因组序列形成的信息。
这些基地可以化学改性在许多方面,包括烷基化,一个烷基(或“加合物”)转移到一个鸟嘌呤基地。,当这一切发生的时候,一个氢键将鸟嘌呤与胞嘧啶在一起删除,增加胸腺嘧啶的可能性将被插入到对面鸟嘌呤在DNA复制。如果DNA复制的“过渡”错误,一个突变基因的结果,所以改变的信息。这可能导致有害的结果,如细胞死亡或癌症。
所示的报道工作,这种损害的发生,例如,当化学物质来自香烟坚持鸟嘌呤,或者当化疗药物烷基加合物在鸟嘌呤。
但这就是DNA修复机制,这是好的在香烟中的化学物质的情况下,但不太理想的修复基因损伤时故意诱导化疗药物杀死癌细胞。
DNA修复过程,消除了这种有毒的“病灶”被称为基本修复,并使用一种叫做AGT的蛋白质(O6-alkylguanine DNA-alkytransferase)删除之前的烷基DNA复制。
DNA内的蛋白质基本上棒化学的手指翻转受损的鸟嘌呤从DNA螺旋结构以便其加合物暴露,可以从鸟嘌呤转移到蛋白质结构的一部分。鸟嘌呤现在已经修复,可以加入胞嘧啶和三个氢键连接它们。
AGT被认为是单独行动,但还有另一个不相关的修复过程——核苷酸切除修复(尼珥)——使用大量的蛋白质的途径。这个修复发生在笨重的加合物坚持基地DNA螺旋扭曲的圆滑的形状。然后整个组的蛋白质,移除一片基地,包括加合物,和DNA聚合酶和填充补丁而添加正确的基础。
在新的研究中,atl被认为是参与DNA损伤反应,因为他们保护细胞DNA烷基化损伤在实验室实验中,但没有人知道他们或他们所做的工作。在新的研究中,研究小组描述了atl的角色。
科学家们进行了一系列的结构、基因和蛋白质和生物化学实验确定其结构,单独和与鸟嘌呤甲基加合物,另一个与smoking-derived加合物卡住了。他们发现,看起来像AGT的ATL结构。它也有一个化学手指旋转损坏的鸟嘌呤基从DNA螺旋,但它不会删除AGT一样加合物。相反,ATL紧密结合DNA受损的鸟嘌呤和弯曲的方式比什么AGT维修更加明显。
“基烙ATL就像一个开关,激活尼珥通路,从而消除了烷基鸟嘌呤的加合物,”第一作者朱莉Tubbs说,斯克里普斯研究所的一名研究助理。“所以我们相信ATL是概念上像一座桥,连接两个DNA修复途径-基础和尼珥。这是一个惊人的一般机制将特定基础伤害到一般尼珥途径。”
在新的研究中,科学家们还不知道atl之外运作的单细胞生物。然而,在新的研究中,科学家发现颞叶两种类型的古老生物,古细菌和海葵,表明这个新连接通路可能是一般的大多数细胞和生物体。
“有什么特别重要的这些新发现的ATL是我们现在知道ATL存在在生活的所有领域,因此很可能ATL之前共同进化分支复杂的真核生物(单细胞或多细胞生物的细胞包含一个不同的细胞核结构),”泰纳说。“这表明高等真核生物,包括哺乳动物和人类,要么有一个ATL或者失去了取而代之的是类似功能的蛋白质。”
如果发现在人类atl,锡箔看到抑制或增强其功能可以帮助癌症治疗。抑制DNA修复有助于化疗有效摧毁癌细胞。增加ATL功能可以帮助保护敏感的组织,如骨髓、癌症治疗期间,很容易破坏。
“有各种各样的令人兴奋的想法摆脱这项研究,”泰纳说。“首先,我们现在知道找当我们看到抵抗一些化疗。”
科学家研究DNA的修复基地,占人类基因组中的信息,只知道一种方法用来解决特定类型的细胞DNA损伤,但在6月11日,2009年的一期《自然》杂志上,研究小组发现了一个新奇的方法,从已知的机制相结合的一个元素和一个无关的第二种方法,以前不知道在这种类型的DNA修复中发挥作用。
“我们发现已知DNA修复过程之间的联系,人们不知道在那里,”约翰·泰纳教授说,Skaggs化学生物学研究所的成员斯克里普斯研究,这项研究与大学的杰弗里·p·Margison曼彻斯特(英国)和安东尼·e .·佩吉的宾夕法尼亚州立大学医学院的。“这改变了游戏,给了我们一些重要的事情要寻找抵抗化疗的癌症。”
这种新的机制是由alkyltransferase-like蛋白质(atl),其结构和功能未知,只在细菌和酵母已被确认。
除了描述atl的功能,在新的研究中科学家们表明,atl存在于多细胞生物,海葵,这表明这种蛋白质或其近亲的修复活动也存在于其他物种,包括人类。
损伤细胞的DNA在持续的基础上从外部来源,如辐射和紫外线,从活动继续日复一日细胞内。大部分的损害由DNA碱基损伤腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤和胸腺嘧啶。这些碱基配对在一起在DNA双螺旋结构——腺嘌呤和胸腺嘧啶联合起来,和鸟嘌呤与胞嘧啶相互链接,他们在人类基因组序列形成的信息。
这些基地可以化学改性在许多方面,包括烷基化,一个烷基(或“加合物”)转移到一个鸟嘌呤基地。,当这一切发生的时候,一个氢键将鸟嘌呤与胞嘧啶在一起删除,增加胸腺嘧啶的可能性将被插入到对面鸟嘌呤在DNA复制。如果DNA复制的“过渡”错误,一个突变基因的结果,所以改变的信息。这可能导致有害的结果,如细胞死亡或癌症。
所示的报道工作,这种损害的发生,例如,当化学物质来自香烟坚持鸟嘌呤,或者当化疗药物烷基加合物在鸟嘌呤。
但这就是DNA修复机制,这是好的在香烟中的化学物质的情况下,但不太理想的修复基因损伤时故意诱导化疗药物杀死癌细胞。
DNA修复过程,消除了这种有毒的“病灶”被称为基本修复,并使用一种叫做AGT的蛋白质(O6-alkylguanine DNA-alkytransferase)删除之前的烷基DNA复制。
DNA内的蛋白质基本上棒化学的手指翻转受损的鸟嘌呤从DNA螺旋结构以便其加合物暴露,可以从鸟嘌呤转移到蛋白质结构的一部分。鸟嘌呤现在已经修复,可以加入胞嘧啶和三个氢键连接它们。
AGT被认为是单独行动,但还有另一个不相关的修复过程——核苷酸切除修复(尼珥)——使用大量的蛋白质的途径。这个修复发生在笨重的加合物坚持基地DNA螺旋扭曲的圆滑的形状。然后整个组的蛋白质,移除一片基地,包括加合物,和DNA聚合酶和填充补丁而添加正确的基础。
在新的研究中,atl被认为是参与DNA损伤反应,因为他们保护细胞DNA烷基化损伤在实验室实验中,但没有人知道他们或他们所做的工作。在新的研究中,研究小组描述了atl的角色。
科学家们进行了一系列的结构、基因和蛋白质和生物化学实验确定其结构,单独和与鸟嘌呤甲基加合物,另一个与smoking-derived加合物卡住了。他们发现,看起来像AGT的ATL结构。它也有一个化学手指旋转损坏的鸟嘌呤基从DNA螺旋,但它不会删除AGT一样加合物。相反,ATL紧密结合DNA受损的鸟嘌呤和弯曲的方式比什么AGT维修更加明显。
“基烙ATL就像一个开关,激活尼珥通路,从而消除了烷基鸟嘌呤的加合物,”第一作者朱莉Tubbs说,斯克里普斯研究所的一名研究助理。“所以我们相信ATL是概念上像一座桥,连接两个DNA修复途径-基础和尼珥。这是一个惊人的一般机制将特定基础伤害到一般尼珥途径。”
在新的研究中,科学家们还不知道atl之外运作的单细胞生物。然而,在新的研究中,科学家发现颞叶两种类型的古老生物,古细菌和海葵,表明这个新连接通路可能是一般的大多数细胞和生物体。
“有什么特别重要的这些新发现的ATL是我们现在知道ATL存在在生活的所有领域,因此很可能ATL之前共同进化分支复杂的真核生物(单细胞或多细胞生物的细胞包含一个不同的细胞核结构),”泰纳说。“这表明高等真核生物,包括哺乳动物和人类,要么有一个ATL或者失去了取而代之的是类似功能的蛋白质。”
如果发现在人类atl,锡箔看到抑制或增强其功能可以帮助癌症治疗。抑制DNA修复有助于化疗有效摧毁癌细胞。增加ATL功能可以帮助保护敏感的组织,如骨髓、癌症治疗期间,很容易破坏。
“有各种各样的令人兴奋的想法摆脱这项研究,”泰纳说。“首先,我们现在知道找当我们看到抵抗一些化疗。”
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