团队在癌症地图修改蛋白质-蛋白质之间的关系

埃默里大学的科学家们发现细胞的蛋白质相互作用的广泛扭曲机械造成致癌突变。他们开发了一个类似于探地雷达的过程,它能够隐藏地图的抗癌药物的机会。

结果发表在细胞。

“突变是肿瘤发生的一个原因是改变的蛋白质相互作用网络,”第一作者海安傅说,博士学位,教授和主席埃默里大学医学院的药理学和化学生物学。“突变可能形成一个新的抗原决定基:一个新的交互表面。这种单一的蛋白质残渣变更可以重建细胞,主要致癌程序的路径。”

细胞的co-first作者论文Xiulei莫助理教授,博士导师乾坤妞妞,博士,助理教授安德鲁伊万诺夫,博士,药理学和化学生物学。

研究人员绘制改变蛋白质的相互作用产生的主要癌症相关基因如BRAF突变,AKT1, SPOP和SMAD4。他们被这些新mutation-enhanced neoPPIs蛋白质-蛋白质之间的关系”。“普遍的研究导致了识别neoPPIs癌症,揭示潜在肿瘤的药物靶点。

在一个案例研究中,研究人员展示了一个共同的基因,BRAF V600E突变,发现在大多数黑色素瘤,以及肺癌和结肠癌,触发新的BRAF-encoded蛋白质之间的相互作用和氧化还原蛋白质KEAP1调节器。V600E的其他方面扭曲细胞代谢已经被研究过,但这种交互不是之前所知。

由于突变和KEAP1封存,癌症细胞产生更多的氧化还原酶NQO1。这创造了一个机会,毒细胞对食用复合酶转化为有毒的东西。利用这个漏洞,研究人员发现,复合DNQ BRAF-mutated细胞更敏感(deoxynyboquinone)。

已经有靶向疗法针对BRAF V600E突变,vemurafenib等在2011年被fda批准。然而,癌症不同药物反应最喜欢vemurafenib和最终产生耐药性。研究中的信息可以照亮新策略克服阻力的这些类型的药物,或其他BRAF通路中的薄弱环节。

细胞纸是支持的国家癌症研究所癌症发现和发展目标(CTD2)网络,旨在将癌症基因组学数据转化为治疗策略,傅说。

“癌症基因组项目收集了大量的数据对癌症相关的基因突变,”傅说。“挑战是:对于一个给定的突变,我们如何迅速将这些知识转化为更多的机械的理解和genotype-directed癌症治疗吗?这是一种我们可以朝着这一目标。”

检测通过能量转移的相互作用

研究人员发现改变交互利用工程蛋白质,最初来源于水母和深海虾。科学家可以发现当两种蛋白质在活细胞彼此在10纳米,利用生物荧光和荧光(BRET或生物荧光共振能量转移)。交互测试可以执行大规模的机器人,在成千上万的癌症相关的蛋白质对。

确定单一改变引发的残留neoPPIs,研究小组检测了突变蛋白的结合能力在与癌症相关的蛋白质其野生型。计算算法综合暴露mutation-enabled交互。研究人员还检查结果是否通过验证问题的两种蛋白质,如BRAF和KEAP1,实际上使用其他生化和细胞癌细胞在相关交互测试。

研究者扩展这项研究和映射改变蛋白质相互作用产生的突变等其他癌症相关基因P53, PTEN和表皮生长因子受体,使数据可用于癌症研究社区。傅莹指出,上述方法也可以用来识别neoPPI目标通过突变为其他人类疾病至关重要。

艾莫利大学的合作者包括Cong唐长发,浅近,库恩钱Alafate Wahafu,肖恩·p·道尔丹尼尔Cicka,宣,大成的粉丝,马修·a·雷纳公元Lee Cooper,卡洛斯·s·莫雷诺魏,Taofeek Owonikoko, Sagar Lonial, Fadlo r . Khuri散热Du和苏雷什Ramalingam。合作者姚蔚曾荫权和戈登·米尔斯也是OHSU导致了纸。

参考:莫X,妞妞Q,伊万诺夫AA,等。系统发现mutation-directed neo-protein-protein癌症的交互。细胞。2022年。doi:10.1016 / j.cell.2022.04.014

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