端粒酶的结构提供了重要的抗癌疗法的新目标

不恰当的单个酶的激活、端粒酶与细胞的不可控扩散在多达90%的人类癌症。自1990年代中期以来,端粒酶在人类首次发现肿瘤时,科学家们注视着酶作为发展的理想目标广泛有效的抗癌药物。

现在,威研究所的研究人员已经拉近了这个目标,破解一个域的三维结构,或地区,端粒酶的分子酶的活动所必需的。这些发现,11月13日发表在《结构,可能帮助科学家开发策略设计首次直接端粒酶的抑制剂。

端粒酶也被证实可以发挥核心作用在正常老化,和新的研究可能揭示重要生命过程。潜在的创造新的癌症治疗,然而,这项研究的最重要的直接影响。

“了解这个复杂的物理结构会给制药公司的直接目标设计药物破坏机制,端粒酶用于组装本身,”伊曼纽尔Skordalakes说,博士,助理教授在基因表达和调控程序纯种和该研究的资深作者。“这些药物很可能有明显的抗癌活性。”

然而,在正常成年细胞端粒酶几乎完全关闭,以防止细胞增殖失控的危险。缺乏端粒酶活性也与正常老化和背后的观察称为海弗利克极限。在1960年代,威伦纳德海弗利克,博士指出,细胞在文化分裂只有死前50倍。之后,科学家们把这种效果与每个细胞分裂时,染色体端粒的缩短端粒酶已不再活跃的细胞。

癌症细胞,然而,经常重新产生端粒酶的能力,允许他们复制下去。尽管科学家们寻求方法来抑制这种酶,酶缺乏详细信息的结构阻碍了进步。

之前的研究表明,端粒酶是由多个组件和一段RNA蛋白质作为模板来创建短DNA重复序列,被添加到染色体的末端。

为了使端粒酶功能、端粒酶RNA和蛋白质组成部分必须形成一个稳定的复杂交互DNA复制的能力。这相互作用主要发生在所谓的TRBD域,在复杂的形成中扮演着重要的角色,完全组装的酶。

“研究显示如果你删除TRBD域从端粒酶,这种酶是不活跃的,因为它不能再组装与RNA,“Skordalakes说。“没有RNA,端粒酶再也不能复制。”

得到一个明确的观点的互动,Skordalakes和同事获得TRBD使用x射线结晶学的三维结构,技术,分析了x射线光束的衍射模式晶体分子来确定分子的原子结构。

他们的研究表明,TRBD域的形状像一个飞去来器,与组织结构导致形成一个狭窄的定义良好的口袋表面的蛋白质,使酶结合的单链RNA作为模板DNA重复。

第二个rna结合网站是由一个大腔作为一个扩展的single-strandedRNA-binding口袋里。这些RNA相互作用的程度表明这一领域的重要作用稳定复杂,Skordalakes说。