3 d基因组的灵长类动物大脑在高分辨率

苏教授领导的研究小组从昆明动物研究所Bing (KIZ)中国科学院(CAS),李诚从北京大学教授和教授张世华中科院数学与系统科学研究院的报告了最高分辨率到目前为止的3 d基因组的灵长类动物大脑,并演示了人类大脑进化的分子调节机制通过跨物种multi-omics分析和实验验证。该研究发表在细胞。

人类大脑发育的独特模式源于积累在人类进化的基因变化。在大量的不同基因变化,只有一小部分的功能重要物种之间的变化。挑战是确定的因果变化负责人类大脑发育的独特模式和监管机制。猕猴,基因与人类相似,是理想的模型来研究人类大脑的起源和发展机制。

哺乳动物的基因组物种包括人类长约两米,编译在原子核的直径只有10微米。这个非随机编译的特点是有组织的三维(3 d)分布,这是很重要的在开发过程中对细胞增殖和分化。最近,全基因组染色体结构捕获技术的发明(称为高c)提供了一个很好的机会来解剖大脑发育期间调整组织的基因组。

在这项研究中,研究人员进行了跨物种的大脑3 d基因组分析通过跨学科合作。

他们首先构建了一个高分辨率的3 d染色质结构的地图猕猴胎儿大脑使用高c技术。1.5 kb达成解决方案,这高c地图代表最高分辨率的灵长类动物大脑实现到目前为止,它已经成为一个有用的组学数据集详细揭示了3 d基因组组织。与此同时,研究人员生成一个转录组映射,染色质开放地区的地图和地图锚蛋白CCCTC-binding因素(CTCF)。

基于这些multi-omics数据,研究人员首次构建精细的地图的染色质结构猕猴胎儿大脑和确定了染色质结构在不同的尺度,包括隔间,拓扑关联域(TADs)和染色质循环。他们还发现了监管元素基因组中如增强剂。

使用发表人类和小鼠的大脑高c数据,然后进行了跨物种比较,发现许多人类染色质结构变化,包括499年人类TADs和1266年人类循环。值得注意的是,人类循环被证明是富含enhancer-enhancer交互,代表的起源微调机制在人类进化的大脑发育。

基于对人类大脑发育的单细胞转录组数据的分析,研究人员发现,这些人类loop-related底板板基因高表达,一个瞬态区域发展中大脑神经回路的形成和可塑性的关键。底板板被发现显示extradentary扩张的猕猴和鼠标相比,和皮质板的厚度大约四倍。出生后底板开始下降,最终消失,这对瞬态区。这一发现提供了第一个证据的关键作用在形成人类大脑结构底板的发展。

此外,研究人员发现,许多人类突变(如点突变和结构性变化)位于泰德锚地区边界和循环,这可能会导致小说起源的转录因子结合位点的和人类染色质结构。

研究人员研究了涉及一个例子EPHA7基因高表达在底板和神经元树突发展至关重要。人类特有的EPHA7点突变导致人类特有的形成增强剂和循环。通过一个实验涉及增强剂细胞系淘汰赛,他们证明了人类EPHA7增强剂会导致监管EPHA7表达式和影响树突发育的变化。

本研究启示了人类大脑的遗传机制的起源和大脑作为一种宝贵的资源对3 d基因组。

参考:刘罗X, Y,见鬼D, et al。3 D基因组的猕猴胎儿大脑在灵长类动物corticogenesis揭示进化创新。细胞。doi: 10.1016 / j.cell.2021.01.001。

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