δ阿片受体-一个有前途的药物目标炎性疼痛吗?

一个研究小组利用纳米药物输送到目标“DADLE”——一种合成阿片肽δ阿片受体。这种方法可以提供持续减轻慢性炎性疼痛而导致更少的副作用,相比其他止痛药物如阿片类药物。这项研究发表在《华尔街日报》美国国家科学院院刊》上进行了使用炎性肠道疾病的细胞模型。

阿片类药物,受体和缓解疼痛

阿片受体是一种特定类型的G protein-coupled受体(GPCR)主要位于中枢神经系统和内脏。它们可以激活从内部产生的阿片类药物以及体内注射阿片药物。同时阿片类药物具有缓解疼痛的功效,它们很容易上瘾,近年来一直存在越来越多的关注他们滥用。阿片受体存在,在几种不同类型的阿片类药物引起的影响,包括不良影响——通过μ阿片受体。

“根本问题是,阿片类药物不仅抑制痛苦,他们也抑制呼吸,停止你的呼吸。他们还引起严重的便秘。继续使用的困难在于,阿片类药物治疗疼痛的有效性降低,他们也导致上瘾,”Bunnett解释说,在一个最近的面试与188金宝搏备用。

“然而,抑郁和便秘对呼吸的影响依然存在。因此,患者服用高剂量因为他们上瘾,因为需要更大剂量治疗的痛苦。在一个足够高的剂量,阿片类药物可以阻止你的呼吸和杀了你。”

防止疼痛——一种不同的方法

在这项研究中,研究人员追踪到一种不同阿片受体-δ阿片受体,激活时,可以抑制疼痛。研究人员使用冒号的活检样本获得病人和小鼠溃疡性结肠炎调查潜在的受体作为炎症性疼痛的治疗目标。他们发现结肠内的炎症细胞触发阿片类药物的释放,δ阿片受体激活。在其激活状态,受体可以抑制肠道神经活动,阻止疼痛信号的传播。

这项研究还显示,δ阿片受体信号在核内体-细胞内的膜结合隔间以及细胞表面。直到现在,G protein-coupled受体,例如δ阿片受体被认为主要功能在细胞表面。在核内体,受体的信号长时间的时间,也就是说,当他们被激活,他们可以减轻疼痛时间更长。

“我们已经表明,δ阿片受体有一个内在的机制的疼痛控制和抑制疼痛信号在一个核内体。有了这个新知识,我们认为受体是一种很有前途的治疗慢性炎性疼痛的目标,”Bunnett表示最近的新闻发布会上。

交付DADLEδ阿片受体

针对δ阿片受体,研究人员利用δ阿片受体激动剂DADLE——将DADLE纳入核心和脂质体纳米颗粒的壳。

“如果你有一个传统的药物给病人,药物可以分配的整个身体。相比之下,纳米颗粒可以被设计提供药物到特定的细胞或神经元类型,”——奈杰尔•Bunnett博士,纽约大学牙科学院。

DADLE绑定到纳米颗粒的表面有助于“指南”纳米颗粒,专门针对神经细胞,现在δ阿片受体膜。与膜结合受体Shell-bound DADLE associates,导致由δ阿片receptor-expressing靶细胞内吞作用。一旦细胞内,纳米颗粒是送到δ阿片受体阳性早期核内体。核内体的酸性和减少环境的提升者释放DADLE纳米核心。然后释放DADLE能够联想到endosomalδ阿片受体阻止神经元兴奋性和疼痛信号。

“把药物纳入到纳米颗粒可以提高药物的稳定性和交付,提高他们的效率和通常需要小剂量较小,更有针对性的剂量降低药物的风险造成不必要的副作用,”Bunnett说。

总结

这些发现表明endosomalδ阿片受体是一个关键因素在底层疼痛控制的机制,因此,显示承诺作为慢性炎性疼痛的治疗目标。

相关研究

以前的研究由Bunnett和同事使用纳米粒子药物称为aprepitant P物质(SP)神经激肽1受体(NK1),也涉及疼痛信号。

从他们的研究到目前为止,研究小组认为,要想成功的控制疼痛,多个pain-transmitting通路同时需要调制和精确。

“因为疼痛是如此的重要,有很多冗余路径传送疼痛和很多冗余的信息。由于这个原因,您需要能够对抗一个以上同时与纳米粒子——你可以这么做。如果你有一个传统的药物给病人,药物可以分配所有的身体,”Bunnett在说最近的面试。

引用

* Jimenez-Vargasa,et al。(2020)。Endosomal信号δ阿片受体是一种内源性机制,减轻炎性疼痛的治疗目标。《美国国家科学院学报》上。DOI: 10.1073 / pnas.2000500117 /——/ DCSupplemental。

Ramirez-Garcia,et al。(2019)。pH-responsive纳米粒子目标神经激肽1受体在核内体,防止慢性疼痛。Nanotechnol Nat。DOI: https://doi.org/10.1038/s41565 - 019 - 0568 - x