血管紧张素转换酶的第一低温电子显微镜结构决定

第一个完整长度的结构人类血管紧张素转换酶(ACE)已经由开普敦大学的研究人员()使用低温电子显微镜(低温电子显微镜)。ACE是一个血液调压蛋白,对心脏健康是至关重要的。

ACE是一个关键的目标治疗高血压心血管疾病(高血压),因为它产生的激素血管紧张素ⅱ,这能够收缩血管增加血压。高血压是心力衰竭的主要危险因素,心脏病,肾病,中风和失明。它通常没有任何症状,也被称为“沉默的杀手”。

发表在EMBO2022年7月12日,ACE的低温电子显微镜结构在两个不同的构象有潜力改善心血管疾病的药物设计,全球死亡的主要原因。

研究开始的一部分(非洲同步加速器技术研究和技术)——由全球挑战研究基金会拨款资助的一个项目,由英国研究和创新提供科学和技术设施理事会(STFC)。

博士Lizelle Lubbe,杰里米·伍德沃德博士,教授Ed Sturrock和特雷弗西维尔教授进行了这项研究。ACE蛋白是在开普敦大学的Sturrock实验室和生产准备高分辨率成像在开普敦大学的电子显微镜单元(EMU)。是运输电子能中心(eBIC)在英国国家同步,钻石光源(钻石)高分辨率成像。图像处理发生在南非的CSIR高性能计算中心(采集)和鸸鹋。

单体的形式(一份蛋白质)的王牌是有趣的,因为它是由两个结构相似但功能不同的领域联系在一起。它还存在于功能相关的二聚的形式(两个相互作用的蛋白质副本)的研究。ACE影响其功能的不同部分之间的通信和药物绑定属性,这对治疗药物设计是至关重要的。

“临床,血管紧张素转换酶抑制剂是推荐的一线治疗高血压,但他们无可目标两个王牌领域,从而在一些病人引发副作用,”说,这项研究的首席研究员,Sturrock。“这是非常重要的去理解这些新出现的结构和动态形式的王牌,因为这可以帮助识别小说网站domain-selective抑制剂的设计,避免这样的副作用。”

研究结果揭示ACE的高度动态的性质,和二聚作用的机制及其不同域之间的通信发生。“通过改变从一个活性部位集中这一至关重要的蛋白质的整体视图,我们获得的有价值的新见解的王牌是如何工作的,”这项研究的第一作者说Lubbe。

“王牌阻止晶体形成的动态特性,这意味着x射线晶体学研究在过去的二十年里只能解决部分的结构,”解释了研究的合著者,西维尔。“我们发现很多线索使用这种方法,但无法解决全部问题,直到我们能够获得高分辨率的低温电子显微镜”。

获得完整的结构,蛋白质迅速冷却到-180摄氏度,捕获不同的构象很薄,EMU水的玻璃样的电影。在这之后,一个先进的泰坦克里奥尔语显微镜在eBIC用于成像。“即使highresolution成像,独特的形状,体积小,ACE和动态的本质提出了许多挑战,”研究的合著者说,伍德沃德。

“最近开发低温电子显微镜图像处理方法解决的关键结构,“Lubbe解释道。“我们必须单独计算的图像通过广泛的分类,达到“数字净化”因为生化方法未能独立单体和二聚的形式的王牌。我们可以解决两个王牌结构三维细化关注不同部分的结构。”

“我们很高兴的发现本研究通过一个杰出的科学家小组在非洲,使用eBIC先进低温电子显微镜的钻石,”克里斯Nicklin教授说,钻石科学组长、首席研究员GCRF开始资助项目。“这是一个很好的例子,通过英国和非洲研究伙伴关系和全球影响非常成功GCRF格兰特开始。世界迫切需要可持续的解决方案杀手心脏疾病和其他慢性疾病。我们非常兴奋的研究铺平了道路的结构性见解改善抗高血压药物设计。”

参考休厄尔:Lubbe L, BT,伍德沃德JD, Sturrock埃德。低温电子显微镜显示机制的血管紧张素转换酶的变构效应和二聚作用。EMBOl。2022;0 (0):e110550。doi:10.15252 / embj.2021110550