蛋白质是一个儿童运动障碍

北卡罗来纳大学医学院的科学家们UNC Eshelman药学院,与团队合作从伦敦大学玛丽皇后,阐明了潜在的一种遗传分子事件运动和神经退行性疾病被称为ARSACS——常染色体隐性Charlevoix-Saguenay痉挛性共济失调,两个魁北克山谷命名的第一个病例被发现。

儿童ARSACS通常显示困难走在第二年的生活和不断扩大的一系列神经问题。在小脑-大脑的这一区域的坐标运动和平衡——神经元称为浦肯野细胞死亡与ARSACS个人。大多数患者是由30 s-40s坐在轮椅上,有一个缩短的寿命平均在55岁左右。

造成的障碍是一个基因的变异和功能丧失囊编码一个非常大的蛋白质称为sacsin,已很难研究直接部分是因为其笨拙的大小。相对极少为人所知其正常功能,以及它的缺失会导致疾病。但在一项研究中发表在细胞的报道的合作研究者进行了最全面的分析发生在细胞sacsin时失踪。

“我们试图采取一种公正的方法了解细胞失去sacsin时出错。我们的研究结果表明,浦肯野细胞的死亡ARSACS可能造成神经连接和突触结构的变化,“研究文章的第二作者说贾斯汀沃尔特博士的博士后研究员UNC神经科学中心。

研究的其他文章的第二作者保罗Chapple,分子细胞生物学教授博士,伦敦大学玛丽皇后。

这项研究始于两家实验室和北卡罗莱纳查普希尔大学的团队没有知识的其他工作。“这个项目是由泰米还在UNC Eshelman药学院,然后三个博士后研究人员从不同的UNC部门跳到船上,温家宝啊,凯瑟琳Hixson,和我自己,”沃尔特说。“当我们意识到丽莎·罗马诺在两家实验室做了相似的发现使用不同的方法我们都决定加入军队,一起前进。我认为这是一个美丽的例子开放科学合作的回报社区。”

在这项研究中,研究人员使用几组学基础技术培养的人类细胞检查sacsin的损失如何改变蛋白质含量和细胞组织。他们证实了存在的缺陷,指出在先前的研究中,如filament-forming结构蛋白质的异常聚集,线粒体的数量和动态和缺陷,这两个经常被观察到在许多神经退行性疾病。

但他们也发现许多之前没有被确认的异常。这些包括过量的蛋白质称为τ和微管动力学改变,胞内运输追踪受τ。研究人员发现,贩卖这种变化的结果是,许多蛋白质细胞中没有得到适当的位置。尤其是影响突触粘附蛋白,帮助神经元形成和维持突触连接神经元使用互相发送信号。符合这些观察,研究小组发现ARSACS老鼠模型中突触结构的变化。重要的是,这些变化发生前出现退化。

这些发现扩展的sacsin调节多种细胞过程。他们还建议的可能性,浦肯野细胞——似乎影响最大的神经元ARSACS——可能会死,因为他们缺乏与其他神经元连接。研究者更多后续深入研究大脑中的这些变化的理解是否这种神经退行性疾病的根源是发生在大脑发育的过程。

尽管ARSACS影响可能只有几千个人在世界范围内,这种研究可能产生更广泛的影响,研究人员指出。

“ARSACS之间似乎有多个重叠和其他脑部疾病,“两家说。“我们显示,例如,有中断的τ生物学细胞缺乏sacsin,当然异常τ也是一个著名的阿尔茨海默病的特征。所以我们认为研究这个罕见的神经状况可以提供洞察更常见。”

“很多工作要做,不明白突触连接的机制和影响是否导致神经元死亡,”沃尔特说。“但是,如果是,可以告知未来治疗方法。”

参考:Aw王寅Romano LEL Hixson公里,et al . Multi-omic分析揭示了蛋白质sacsin共济失调是整合素贩运和突触所需的组织。细胞的报道。2022年,41 (5)。doi:10.1016 / j.celrep.2022.111580

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