每年的这个时候，只要一想到要走出家门，面对沉闷寒冷的天气，就会让人脊背发凉。美国目前正面临破纪录的寒流，气温骤降至零下40华氏度(零下40摄氏度)，死亡人数只会继续上升。
大多数哺乳动物天生就具有热感，即生物体感知温度的能力。我们很快就会知道，接近明火会感到热而不舒服，而长时间暴露在雪或冰中最终会产生灼烧感。凉爽的感觉也可以通过化合物，如薄荷醇，可以消耗或局部应用。
几十年的科学研究已经使人们认识到瞬时受体电位(TRP)通道与热感受有关。有趣的是，这些通道也被认为与偏头痛和慢性疼痛有关。然而，其激活和功能背后的确切生理机制仍不清楚。这是李锡勇教授的实验室的研究重点杜克大学医学院．
此前，由Lee领导的一组科学家描述了TRPM8的结构，TRPM8是一种保守的冷敏感蛋白。这一发现提供了对蛋白质功能的深入了解，但也提出了进一步的问题。
该团队的最新出版物发表在杂志上科学，描述了他们在推断TRPM8与薄荷醇和合成冷却剂icilin结合时所采用的结构方面的工作。深入了解TRPM8的结构为临床目的调节其激活提供了机会。“积累的遗传学和临床研究表明，TRPM8是治疗慢性疼痛和偏头痛的靶点。因此，通过小分子调节通道活动有望帮助缓解偏头痛和慢性疼痛。”
为了研究TRPM8的结构，Lee和同事们使用了他们实验室的一种新技术，即cyro-electron microscopy (cryo-EM)。Lee补充说:“冷冻电镜的最新进展显著增强了离子通道结构生物学领域，因为它需要更少的蛋白质材料，并且不涉及蛋白质结晶来确定结构。”该技术包括从细胞中纯化蛋白质，并在将电子从嵌入冰中的样品中反弹之前将其快速冷冻。结果是包含数百万个不同方向的蛋白质颗粒的图像组合，以及TRPM8的高分辨率三维结构。
然而，该团队的胜利来之不易，“TRPM8是一种本质上不稳定的蛋白质，这使得结构研究非常困难。”因此，他们利用了一种被称为有领捕蝇的小鸟的TRPM8通道，这种小鸟的TRPM8通道与人类的TRPM8通道相似。
他们在实验室中生成并分离出这种蛋白质，然后将其与薄荷醇或icilin和PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)混合，PIP2是一种在细胞内发送信号的脂质分子，先前已被证明是TRPM8正确感知薄荷醇和icilin所必需的。
研究小组将薄荷醇和icilin结合定位在TRPM8与PIP2结合位点相邻的位置。这表明，PIP2和冷却剂可能合作控制TRPM8的结构变化，使冷感信号传递到大脑。
Lee说:“我们发现了薄荷醇与TRPM8的结合，我们对这个通道是如何打开的有一些线索，但我们仍然不完全理解这种薄荷醇结合是如何与通道打开耦合的。”他补充说，他的团队计划在未来专注于这种连接。
虽然TRPM8的激活可以缓解疼痛，但在冷性异源性痛等情况下，关闭该通道的能力可能具有减轻疼痛和缓解症状的潜力。“到目前为止，大多数调节通道活性的合成化合物都与薄荷醇结合位点结合。通过可视化天然和合成冷却剂与TRPM8的相互作用，我们的结构可以为开发靶向TRPM8的药物提供指导，具有更好的疗效和特异性。”
参考文献:尹颖，孙c . Le, Allen L. Hsu, Mario J. Borgnia，杨黄河，李锡勇。2019。冷激活TRPM8通道对冷却剂和脂质传感的结构基础。科学。DOI: 10.1126 / science.aav9334。
