XX的因素:女性长寿的关键是什么?

Dena迪拜铝业的性别差异在早期衰老开始的兴趣。在印度农村长大,她被曾祖母,奶奶辈的人,那些远比家里的男人。她的家人并不少见。在世界各地,女性通常比男性大约五年和经验与年龄相关的认知下降的速度慢。

现在,加利福尼亚大学的神经学家,旧金山,迪拜铝业正开始发现存在差异的原因。在衰老小鼠在迷宫的视频,她指出一些动物出现困惑,蜿蜒的就像人们试图找到他们的车在停车场。别人更快,更有针对性的通过迷宫路线,如果他们能够清晰地记得,他们离开他们的车辆。迪拜铝业最近发现这些动物的区别是,在某种程度上,从蛋白质的基因位于X染色体上。在过去的几年里,她的研究关注性染色体作为一个至关重要的因素,我们的大脑如何年龄。

两个X染色体导致雌性激素和特性,而一个X和Y导致男性特征。这些差异影响葡萄糖代谢,细胞能量生产和更多,根据迪拜铝业,西蒙斯的调查员协作可塑性和衰老的大脑。“性染色体和性腺激素改变基本生物学的方式我们才刚刚开始理解,”她说。“X染色体基因组的5%,它的最大密度比任何个人常染色体大脑相关基因。我不认为这是巧合变化或人类突变在这些不同的X因素影响大脑功能。”

了解这些差异将会对发展新的治疗方法很重要。2003年,美国国家老龄问题研究所(NIA)启动了一项计划,旨在帮助评估药物或者饮食干预措施,可以安全地延长小鼠的寿命,最终人类。这种干预测试项目支持每年大约10到15的治疗方法的研究,和研究人员测试干预在雄性和雌性动物。2015年,研究人员回顾14干预被测试在过去的十年。他们发现只有5似乎实际上延长寿命,和四个工作不同的雄性和雌性动物。”这表明有一个根本区别在我们时代,”贝蕾妮斯贝纳永说,南加州大学的生物学家,在2020年的播客。

迪拜铝业和贝纳永正在探索这些观察机制,研究如何类固醇激素和性染色体改变的轨迹在不同性别与年龄的认知能力下降。*学业,SCPAB项目的一部分,在衰老的性别差异,将有助于揭示为什么女性更有弹性的平均认知能力下降,记忆丧失和其他脑功能损害,因为我们变老。确定这些因素不仅可以激发的介入有利于每个人——改善一个人的寿命,但他们的生活质量,因为他们的年龄。“帮助我们活得更久的东西也会帮助我们生活的更好的东西,”迪拜铝业说。

不同的机制

长寿之间的联系和“更好的”大脑的老化是明显的:女人的长寿命似乎与认知能力的衰退速度慢。例如,在2016年的一项研究中,研究人员跟踪50到96岁之间的人在一段九年的内存使用测试,语言学习和其他认知任务。随着时间的推移,男人的性能下降更快一些测试与女性相比,暗示女性有更多的弹性与年龄相关的下降。研究人员寻找潜在的基因调控机制发现了线索,激素如何控制细胞的能源生产和能源生产。

寻找线索,为什么一个70岁的女人可能会显得更年轻比同龄的人,史蒂夫·霍法,加州大学的遗传学家洛杉矶,和他的同事们寻找DNA甲基化的变化,也被称为表观遗传标记,控制基因的表达。他们检查血、脑、肺、肝和其他组织在人类寿命,发现许多sex-associated差异。老年人的样本有脱甲基的迹象,特别是在基因的增强子和监管元素,控制当一个特定的基因产生的蛋白质和多少。男人通常会出现“老”,更加表现出这样的损失相比,相同年龄的女性。肝脏和血液中最为明显的对比,并在较小程度上的大脑组织。

甲基化暗示女性认知弹性细胞机制以及他们寿命更长,霍说。“这是一个非常一致的发现女性比男性年龄更慢在几个不同的器官,所以在某种程度上甲基化反映了死亡率的优势,”他说。“这可以很容易地解释认知弹性的一部分,但我不会说它解释了这一切。”

2019年,另一条线索出现在研究大脑如何消耗葡萄糖。neuroradiologist马努Goyal,圣路易斯华盛顿大学,发现年轻的大脑使用的两个细胞通路,氧化和non-oxidative新陈代谢,分解葡萄糖和燃料他们的活动。一些老的大脑转变主要是氧化。当亚尔先生和他的同事成像205年的大脑葡萄糖代谢正常认知能力的成人年龄在20到82年,他们发现,女性大脑看起来比年龄年轻男性平均大约三年。

从染色体的线索

发现这些差异的来源,迪拜铝业和她的团队开发了一个小鼠模型,允许他们区分老龄性染色体和性激素的影响。研究人员把基因在小鼠和人类决定雄性,叫做SRY、常染色体的Y染色体。一旦解开绳子,本身表达的基因在后代生这个常染色体,独立于他们的性染色体。有些是XX, SRY基因,从而形成睾丸。其他人则XY和缺乏基因,形成卵巢。

令人惊讶的是,老鼠有两个X染色体-是否有卵巢或睾丸比他们的XY同窝出生的寿命更长。迪拜铝业和她的同事是第一个注意到这个效应X染色体的寿命在2018年的一项研究。XX老鼠在记忆和空间学习测试中也表现得更好,比如找到一个平台通过水迷宫。“如果雌激素的唯一因素负责长寿,那么所有小鼠卵巢应该显示这些优势,”迪拜铝业说。“但XX老鼠才,他们是否有卵巢或睾丸。”

通常,细胞有两个X染色体沉默一组X连锁基因甲基化等表观遗传机制,以避免双剂量的X染色体的蛋白质。原则上,一个沉默X应该不活跃。但至少15%的x染色体基因在人类逃离这个沉默。真的有几个因素,逃避X失活在人类和老鼠的大脑,”迪拜铝业说。

2020年8月发表的一项研究中,研究小组关注四个基因表达在大脑和表观遗传开关滑过去,导致增加XX细胞中这些蛋白质的水平。一些与智力障碍和自闭症。

在实验室会议上,迪拜铝业和她的团队把投票的四个他们追求;获胜者是一个名为赖氨酸demethylase 6 a的基因,或KDM6A。“人们对于它,”她说。“这种基因突变的患者症状,包括智力障碍,它似乎是重要的脑细胞如何连接突触的老鼠。这是足够的线索对我们怀疑这是参与认知衰老和神经退行性疾病。”

KDM6A蛋白从一组蛋白的DNA,从而打开了转录和控制其他基因的表达。在一系列的实验中,迪拜铝业和她的团队发现,XX细胞,更高水平的KDM6A,比XY细胞抗神经毒素。减少KDM6A XX细胞水平使他们更容易受到毒素,包括β-amyloid,错误折叠肽与阿尔茨海默氏症。提高水平XY KDM6A蛋白质的细胞使其更有弹性这些风险敞口和改进XY动物空间记忆,使他们能够记住一个平台的位置隐藏在一个迷宫,迅速向它——就像找到一个在车库里的车。

迪拜铝业的团队也分析的数据库在阿尔茨海默病的遗传变异,发现基因变异的存在之间的联系,增加大脑的KDM6A水平和低水平的认知能力下降。这些数据可能最终导致新的干预措施预防老年性脑功能损失——而不仅仅是女性。“如果我们可以破解是什么让性更有弹性或者脆弱的比另一个在一个特定的措施,”迪拜铝业表示,“这可能意味着新的治疗方法可以保护男女。”

的激素

我们大脑的弹性或易受老化也植根于性激素睾酮和雌激素。的影响是如此深远,这么早就开始在生活中,许多研究人员组大脑性分化的器官如性腺学习时激素的影响。他们的影响尤其与衰老的标志之一:增加炎症与感染无关。这个所谓的无菌炎症也遵循不同的轨迹在雄性和雌性动物和与年龄相关的认知差异。“老龄化产生更多的女性比男性细胞细胞的变化可以解释很多不同的免疫疾病,”贝纳永说道。

在衰老7月发表在《自然》杂志的一项研究中,贝纳永和她的同事研究了免疫细胞称为中性粒细胞随着年龄的改变在雄性和雌性老鼠。他们发现动物的性行为是免疫反应的重要因素。中性粒细胞活动之后动物年龄性别轨迹:雄性老鼠的细胞显示更高水平的炎症蛋白可以破坏周围组织,而从雌性动物增加了细胞外的生产结构与自身免疫性疾病相关。“这些研究结果表明,性别差异与老化会放大,至少在中性粒细胞,”贝纳永在一份新闻稿中说。

贝纳永已经开发一个小鼠模型来了解睾丸激素和雌激素调节这些过程。他们的模型允许研究人员外部反向成年动物的性腺。他们可以重新编程一个ovary-bearing鼠标,天生两个X染色体,将卵巢转化为睾丸,睾丸激素水平和生产XY-chromosome-bearing同窝出生的时候几乎是一样的。模型将允许他们回答问题如终生暴露在睾丸激素如何影响neuro-inflammation或小胶质细胞在相同的遗传背景的两只动物。“这将帮助我们确定什么有益与否的这些激素来修改大脑生理学,”她说。

理解性激素如何影响大脑功能一生,那贝纳永已经转向非洲鳉鱼,色彩鲜艳的热带鱼的短命的脊椎动物科学家可以在实验室繁殖。Killifish寿命范围从3到6个月的时间,因为他们在季节性池塘干涸半年的雨水。生活快,英年早逝的生活方式使他们研究衰老的理想对象。“他们年龄比老鼠快五到六倍,几乎10倍斑马鱼,”贝纳永说道。“这是如此强大,因为我们最能概括我们期望从人类老化,包括认知能力下降,在这短的时间。”

她的团队研究两个种类的鱼——一个地区发展有更长的旱季,和另一个从一个较长的地区季风,使应变比另一种多活30 - 40%。Killifish性是由X和Y染色体,因此贝纳永旨在使用单细胞RNA序列和其他分析寻找男性和女性的性别差异在长期和短期压力。“没有物种的大量的工作,”她说。“但我们完全有理由相信他们会有性别差异和其他脊椎动物”。

*注意:他们的项目和这个故事集中在生物分类的蠕虫,老鼠和人类为男性和女性。他们不捕捉性别,一个人的天生的认同感是男性,女性,组合,或不同的性别。

参考:陆RJ,泰勒,Contrepois K, et al . Multi-omic分析初级小鼠中性粒细胞性预测模式,与年龄相关的功能性监管。Nat老化。2021:1-19。doi:10.1038 / s43587 - 021 - 00086 - 8

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