三个肺癌突变与靶向治疗效果不佳

一项新的研究由德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症研究中心发现,在三个肿瘤抑制基因,共病的突变KEAP1, SMARCA4 CDKN2A——与贫困患者的临床结果喀斯特G12C -突变体非小细胞肺癌(NSCLC)治疗喀斯特G12C抑制剂adagrasib或sotorasib。

研究结果提出了在今天美国癌症研究协会年会(AACR)2023年,发表在癌症的发现AACR的杂志。这项研究,包括患者的迄今为止最大的群体喀斯特G12C -突变NSCLC治疗或者代理,为临床医师和科学家提供了一个框架分层患者预测临床结果和开发更有效的治疗策略对于那些可能受益于喀斯特G12C抑制剂。

“喀斯特G12C抑制剂已经彻底改变了肺癌患者的护理,但是我们看到不均匀临床结果作为单药使用这些药物时,”作者说马塞洛诉Negrao,医学博士助理教授,胸/头部和颈部医学肿瘤学。“因此,重要的是要理解生物标记和定义子组的病人,会有更好的结果从单药治疗以及患者需要不同的治疗策略。”

喀斯特蛋白质负责调节正常细胞生长和增殖,但激活突变推动异常生长和癌症的发展。喀斯特是最常见的致癌因素non-squamous NSCLC,突变的发现在25 - 30%的患者。的喀斯特G12C突变被发现在大约13%的情况下。adagrasib和sotorasib都是美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期患者喀斯特G12C突变NSCLC后至少有一个的失败之前行标准的系统性治疗。

不幸的是,虽然许多病人受益于这些靶向治疗,最不实现持久的疾病控制从代理作为单一疗法。因此,中位无进展生存(PFS)与药物治疗的患者大约是6 - 7个月,Negrao解释道。

为了更好地理解分子与响应相关的因素或抵抗喀斯特G12C抑制剂,研究人员聚集一群424名患者来自21个中心在美国和欧洲与单药治疗adagrasib或sotorasib。在所有患者中,整体反应率(ORR)为34%,中位数PFS是5.2个月。之间没有明显的关联结果和具体的喀斯特G12C抑制剂使用。

研究人员将患者不同的临床结果adagrasib sotorasib,包括那些拥有持久的好处至少6个月的(PFS)和那些早期发展3个月或更少的(PFS)。共病的突变的无偏分析每组发现的突变KEAP1, SMARCA4 CDKN2A在患者早期的发展大大丰富。独立在每个基因突变与显著缩短PFS和总体生存率。相比之下,突变STK11和TP53 -两个经常突变基因——似乎并未与结果相关的药物。

当评估在一起,突变KEAP1, SMARCA4 CDKN2A中约有三分之一的患者群体,占大约一半的人表现出早期疾病进展与单药喀斯特G12C抑制剂。这三个基因通常与当前肿瘤测序分析面板,所以可以使用这些知识容易分层患者分成组不同的临床结果,Negrao解释道。

探索性分析,co-mutations与DNA损伤修复基因和ATRX / DAXX途径与改进的有关结果,而额外的改变拉基因和突变MTOR / PI3K / AKT通路基因与劣质的结果。然而,这些突变在这个群体普遍较低,需要额外的调查。

“这项研究建立早期疾病进展的co-mutational景观与喀斯特G12C抑制剂单一疗法,它提供了一个蓝图个体化治疗方法与不同的组合策略,“主持人和高级研究报告的作者说费迪南Skoulidis,医学博士博士。副教授,医学肿瘤学胸/头部和颈部。“展望未来,我们计划深入挖掘这些分子定义子组和试图识别出最好的为每个组患者个性化治疗策略。”

Skoulidis指出这项研究有助于形成理性假设的治疗策略可能在每个子组效果最好。MD安德森研究人员正在积极参与开发新喀斯特G12C inhibitor-based联合疗法以及小说免疫疗法方法作为下一步为病人解决未满足的需求。

参考:Negrao MV, Araujo哈,约瑟夫•G, et al。Co-mutations和喀斯特G12C抑制剂在晚期非小细胞肺癌疗效。癌症盘。2023:cd - 22 - 1420。doi:2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 22 - 1420

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