有毒的免疫细胞阿特拉斯女士指导研究

一个常见的线程在许多炎症和神经退行性疾病,包括多发性硬化症(MS)、氧化应激造成的损害。氧化应激时细胞产生有毒物质被称为活性氧,破坏神经细胞和其他细胞在体内。

进步女士,患者大脑中免疫细胞称为小神经胶质细胞是现在公认的早期贡献者氧化应激和随之而来的伤害到大脑。这种氧化应激也有助于神经毒性在许多其他疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫、中风和创伤性脑损伤。此外,氧化应激是一个关键因素自身免疫性和传染病。然而,免疫细胞如何调节,打开活性氧的生产仍然是未知的。

现在,格莱斯顿研究所的研究人员已经确定了一个全面的分子概要或有毒的“阿特拉斯”免疫细胞损伤大脑。报告在自然免疫学,他们演示这个地图集的值用它来识别潜在的新药目标女士,可能,许多其他疾病。

“我们现在有一个地图的免疫细胞毒性大大改变了我们的大脑的了解疾病的发展和如何对待它,”怀中Akassoglou说博士顿研究院高级研究员,他领导了这一研究。“有毒的地图免疫细胞可以用来指导新药的发现保护大脑免受有害的免疫反应。”

添加一个功能层单细胞基因表达分析

了解氧化压力的免疫细胞显示对中枢神经系统造成损害,研究人员开发了一个名为Tox-seq方法。Tox-seq单细胞RNA-sequencing集成技术与选择性标记的细胞产生氧化应激和揭示基因是“上”或“,”专门的细胞在中枢神经系统造成损害。

“单细胞基因表达分析是非常有用的识别不同类型的细胞组织,但它不直接告诉你的细胞在做什么,”解释博士后学者Andrew Mendiola博士co-first研究》一书的作者。“我们开发Tox-seq链接与函数在单个细胞基因表达。”

研究小组应用Tox-seq中枢神经系统的免疫细胞女士的小鼠模型,揭示亚型的细胞产生有毒活性氧和表达不同的基因签名与氧化应激有关。

令人惊讶的是,Tox-seq显示只有一个亚族的小胶质细胞,大约10%的细胞,引起氧化应激,以及群体的免疫细胞的外围进入大脑。,重要的是,这些小胶质细胞的基因表达特征的小鼠模型匹配模式中观察到细胞以前怀疑进步MS患者造成损害。

此外,Tox-seq表明,与氧化应激相关基因表达的模式小鼠细胞包括基因参与凝血,血液凝固的过程。

在许多神经退行性疾病,大脑中的血管成为漏水的。Akassoglou和她的团队先前建立的泄漏进入大脑激活小胶质细胞和纤维蛋白原凝血因子促进活性氧的生产。

Tox-seq数据表明,反过来,有毒的小胶质细胞表达基因诱导凝固。“这是我们第一次有证据表明,凝固和氧化应激在工作在相同的免疫细胞在大脑中,“Akassoglou说,他也是一个旧金山加州大学的神经学教授。“这是一个两个进程之间的恶性循环。”

从Tox-seq到一种新的治疗策略

接下来,科学家们探索如何运用Tox-seq结果识别策略对抗氧化应激在中枢神经系统。

开始,他们使用了一种被称为高通量筛选测试的能力,1907年药物类化学物质(或“化合物”)抑制小胶质细胞的激活凝血蛋白引起的纤维蛋白。这种方法缩小了128种化合物,抑制小胶质激活名单,但没有确定哪些化合物特别是对氧化应激的影响。

“在这一点上,我们的解决方案是计算覆盖氧化应激基因签名被Tox-seq药物途径,同此前发布的“co-first作者Jae Kyu Ryu说,博士,研究员员工顿研究院和加州大学旧金山分校的神经病学助理教授。”这种类型的覆盖是史无前例的氧化应激通路。”

通过比较已知的目标打击的屏幕与Tox-seq数据,科学家们能够优先考虑药物相关毒性免疫途径。他们发现其中一个,叫做acivicin的药物,通过抑制一种酶,这种酶降解抗氧化剂谷胱甘肽。谷胱甘肽中和活性氧物种。所以,acivicin可能会降低氧化应激通过阻断谷胱甘肽降解。

Acivicin也阻止了激活小胶质细胞培养和预防症状的小鼠模型的发展值得注意的是,女士Acivicin治疗抑制症状,即使管理与完善的老鼠,慢性进行性疾病。

“这是令人兴奋的,因为它告诉我们,氧化应激可能是一个关键驱动因素在维护女士的临床严重程度,不仅仅是在最初的神经损伤,”Ryu说。

最初作为一种抗癌药物开发,acivicin本身可能不承诺女士作为治疗病人因为它可能导致有毒副作用。但发现透露,谷胱甘肽降解通路起着至关重要的作用在调节免疫细胞的氧化应激生产相关工作还演示了女士激动人心的潜在基因表达研究是结合药理研究加速药物的发现,可以抑制疾病相关通路。

“这个跨学科的旅程很好地说明了各种变革进步能够摆脱前沿生物技术与疾病机制的深入了解,结合“Lennart谬克说,医学格拉德斯通神经疾病研究所的神经病学和神经科学教授,也是加州大学旧金山。“我们渴望看到卡特娜和她的团队推进这些发现更好的治疗女士和其他严重疾病的神经系统。”

打开新的领域

作为氧化应激是一种常见的神经病理过程,自身免疫和感染状况,Tox-seq允许研究人员调查机制,发现在许多类型的疾病治疗靶点。研究人员让他们公开可用的方法,和完整的氧化应激免疫细胞阿特拉斯已经为其他研究人员访问在线发表。

“我们希望Tox-seq将打开更多disease-relevant转录组。信息现在可以更容易捕捉到基因相关疾病过程,这将加速药物发现,”Akassoglou说。

参考

Mendiola等。(2020)转录分析和针对氧化应激的神经炎症的治疗。自然免疫学。DOI: https://doi.org/10.1038/s41590 - 020 - 0654 - 0

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