跟踪一个癌症的家谱揭示关键进化的时刻

随着时间的推移,癌细胞可以演变成为耐药治疗,更积极和转移性——能在体内蔓延到其他网站和形成新的肿瘤。癌症发展的这些特征越多,就变得越致命。研究人员想了解癌症发展这些特征,以预防和治疗致命的癌症,但癌症被发现在一个病人的时候,它通常存在了几年甚至几十年。进化的关键时刻来了又走了没注意到。

麻省理工学院的教授乔纳森·斯曼和合作者已经开发出一种方法来追踪癌细胞通过一代又一代,让研究人员跟随它们的进化历史。这种lineage-tracing方法使用CRISPR技术嵌入每个单元的可继承集和可发展的DNA条形码。每次细胞分裂,它的条形码被稍微修改。当研究人员最终收获原始细胞的后代,他们可以比较细胞的条形码来重建一个家庭树的每个细胞,就像一个相关物种的进化树。然后研究人员可以使用细胞的关系重建和当细胞是如何进化的重要特征。研究人员利用类似的方法遵循导致Covid-19的病毒的进化,为了追踪的变种的起源问题。

斯曼和用他们的合作者lineage-tracing方法之前学习如何转移性癌症扩散到全身。在他们的最新作品,Weissman;泰勒千斤顶,丹尼尔·k·路德维希学者和戴维·h·科赫麻省理工学院生物学教授;和近红外光谱计算机科学家约瑟夫·,加州大学伯克利分校的副教授和魏茨曼科学研究所的,迄今为止最全面的癌细胞历史记录。这项研究,今天发表在细胞,跟踪肺癌细胞从第一致癌突变的激活。这个详细的历史揭示了新的深入了解肺癌肿瘤进展和通过,证明理解家族的财富跟踪可以提供。

“这是一种新的方式看待癌症进化的更高的分辨率,“斯曼说,他是麻省理工学院的生物学教授,怀特黑德生物医学研究所的一员,和霍华德休斯医学研究所的研究员。“以前,导致肿瘤的关键事件成为威胁生命的不透明,因为他们是迷失在肿瘤的遥远的过去,但是这给了我们一个窗口的历史。”

从一开始,为了追踪癌症研究人员开发出一种方法同时引发致癌突变细胞,并开始记录的历史。他们设计的老鼠,当他们的肺细胞暴露在一个特制的病毒,暴露致癌突变激活Kras基因和释放肿瘤抑制基因Trp53细胞,以及激活血统追踪技术。小鼠模型,开发的千斤顶的实验室,也是工程使肺癌发展如何在人类非常相似。

“在这个模型中,肿瘤细胞从正常细胞和肿瘤发展进程发生在一个长时间在本土环境。这密切复制发生在病人,”杰克说。事实上,研究者的研究密切结合数据对肺癌患者的疾病进展。

研究人员让癌细胞发展几个月之前收获它们。然后用他们以前的工作开发的计算方法重建细胞的DNA条形码家谱的修改。他们还测量了基因表达在细胞利用RNA序列描述每一个细胞的状态。根据这些信息,他们开始这种类型的肺癌的拼凑在一起变得积极和转移。

“揭示肿瘤细胞之间的关系是关键的基因表达谱,获得洞察积极状态的出现,”约瑟夫说,谁是共同通讯作者在当前的工作和之前的血统描图纸。

结果显示显著的多样性之间的亚种群的细胞在相同的肿瘤。在这个模型中,肿瘤细胞进化主要通过遗传改变他们的基因表达,而不是通过基因突变。某些亚种群已经演变成为更健康,更好地生长和存活,更积极,并随着时间的推移,他们占据了肿瘤。基因表达的研究人员发现,一般的适者细胞可能适合使用在未来的研究可能的治疗靶点。研究人员还发现,转移是只从这些团体的主要细胞,只有在他们的进化。这不同于其他癌症,已经提出了什么细胞可能获得转移早期的进化的能力。这一观点为癌症治疗可能是重要的;转移通常是当癌症成为致命,如果研究人员知道哪些类型的癌症发展的能力,在这个逐步转移的方式,他们可以设计干预措施停止发展。

“为了发展更好的治疗,重要的是要理解肿瘤采用开发的基本原则,“co-first作者滇杨说,鲁尼恩博士后Weissman达蒙的实验室。“在未来,我们希望能够看看癌细胞当病人的状态,并能够预测癌症的发展,风险是什么,什么是最好的治疗方法停止进化。”

研究人员还发现重要细节癌症亚种群的进化路径变得健康,咄咄逼人。细胞通过不同的发展状态,定义为主要特征的细胞已经在那个时间点上。在这种癌症模型中研究人员发现,在早期,细胞肿瘤迅速多样化,许多不同国家间切换。然而,一旦落在一群特别适合和侵略性的国家,它呆在那里,控制肿瘤的稳定状态。此外,最终主导细胞似乎遵循两种截然不同的路径通过不同的细胞状态。这些路径可能导致进一步的进展,使癌症进入积极的“间充质细胞状态,与转移。

经过彻底研究人员绘制了癌细胞的进化路径,他们想知道这些路径会受到影响,如果细胞经历了额外的与癌症相关的基因突变,所以他们释放两种额外的肿瘤抑制。其中一个影响细胞稳定的状态,而其他导致细胞遵循一个全新的进化路径健身。

研究人员希望,别人会用他们的方法来研究各种各样的关于癌症进化的问题,和他们已经有一个数量的问题。一个目标是研究治疗耐药性的发展,通过观察癌症发展,以应对不同的治疗方法。另一种方法是研究癌症细胞的当地环境如何塑造他们的进化。

”这种方法的力量在于,它让我们研究癌症的演化与细粒度的细节,“co-first作者马修·琼斯说斯曼和约瑟夫·实验室的研究生。“每次有一个从批量转移到单细胞分析技术或方法,它大大扩大了生物的见解,我们可以达到的范围,而且我认为我们看到类似的东西。”

参考:杨D,琼斯毫克,长久的年代,et al .血统追踪揭示了phylodynamics,可塑性和肿瘤进化的路径。细胞。2022年。doi:10.1016 / j.cell.2022.04.015

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