与阿尔茨海默病相关蛋白转录错误

在史无前例的一项研究中,亚利桑那州立大学教授迈克尔•林奇加入multi-institute转录组研究人员调查错误率在人类细胞和影响他们的潜在机制。

复制DNA, RNA转录过程。转录过程的准确性的物种之间有很大的差别,在细胞类型和不同区域内的基因组,并对健康产生严重的后果和疾病。DNA转录在遗传信息的表达是一个至关重要的过程,因为它将存储在DNA中的信息转换成信使RNA,然后可以翻译成蛋白质。没有转录,细胞就无法生产了其功能和生存所必需的蛋白质。一项新的研究估计的转录错误。

研究启示了一个基本的生物学过程。结果还表明,高转录错误,观察到在特定类型的神经元,神经退行性疾病的潜在来源,包括阿尔茨海默氏症。

“虽然我们最近取得了实质性的进展估计错误率在转录水平,下一个挑战是建立此类错误的连接与细胞健康,”林奇说。

研究结果发表在最新一期的杂志上PNAS。

林奇教授指导生物设计中心的进化机制和是一个教授生命科学学院亚利桑那州立大学。他是一个世界领先的定量遗传学家,他的研究重点是发现驾驶在基因组进化的机制,细胞和机体水平。他最近被授予一个ASU评议教授。

这项新研究分析转录错误在人类胚胎干细胞和鼠推出的分子机制调节转录的准确性。转录的研究提供了第一个估计错误率在人类细胞和识别各种遗传和表观遗传因素。

阅读DNA是基本

生命的基础取决于精确的复制和转录合成DNA和翻译的信使rna。这些过程负责准确地传递下来,表达我们的遗传信息,和他们的忠诚是至关重要的维持我们的遗传密码的稳定性。尽管其重要性,忠实的DNA转录背后的分子机制在很大程度上仍未知。

在转录过程中,遗传信息储存在一个基因的DNA序列复制到一个分子信使核糖核酸(mRNA),然后进行细胞核和细胞质的信息可以被翻译成有功能的蛋白质。转录过程中发生错误从DNA, RNA复制的遗传信息,基因表达的关键步骤之一。

这些错误可以从DNA损伤,出现错误的识别DNA模板的gene-reading机制(称为RNA聚合酶)或修复机制的问题,纠正错误的转录过程。

不准确转录可以产生截断或改变蛋白质无法执行其正常功能,导致疾病。

发现错误

有几个因素对利率转录错误产生深远的影响。一些比另一些更忠实地转录的基因,可他们的相对长度或复杂的结果。基因序列组成DNA的四核苷酸,贴上、T、C、G。

研究表明它们不是转录以同样的可靠性,作为和G音标往往更容易出错。

研究还表明,不同类型的RNA聚合酶,负责校对的机械DNA转录过程中,有明显不同的可靠性。错误率不仅不同类型的聚合酶,而且类之间的基因转录,甚至这些基因的特定区域之间。

精度的另一个关键因素是转录。就像一个校对者更有可能犯错误,如果他们种族通过页面的文本,超高速DNA由快速阅读RNA聚合酶在转录更容易产生错误。

也有不同的行为和DNA修复蛋白的有效性,在转录后可以修复的错误发生。这样一个蛋白质的新角色,叫做BRCA1,是研究中报道。除了BRCA1在DNA损伤修复的作用,防止积累在整个基因组,研究表明这种宝贵的蛋白质似乎改善转录的忠诚。

BRCA1基因的突变,这个纠错编码蛋白质,一直与一系列严重的健康问题联系在一起,特别是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1突变也与其他健康问题,包括胰腺癌、黑色素瘤和输卵管癌。

大脑中的漏洞

小鼠模型被开发来探测哪些细胞类型最容易产生错误折叠的蛋白质由于转录错误。神经细胞与阿尔茨海默病相关显示转录错误率比较高。之一的影响,这似乎是一种有毒的生成蛋白质形式称为应用,积累的淀粉样斑块的前兆和云大脑的细胞间隙和阿尔茨海默氏症的一个特征。

细胞和组织最容易转录错误识别研究中,发现神经元在大脑的两个关键区域,CA1和齿状回,尤其倾向于DNA的改变或转录诱变。这项发现支持了假设转录错误导致阿尔茨海默病和其他潜在的毁灭性影响大脑。

这种蛋白质转录错误产生的畸变可能罪魁祸首在其他神经退行性疾病,包括帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆。

生命的基础在于精确的复制、转录和翻译的DNA,但知识的机制控制的准确性转录仍然有限。正在进行这样的研究将深化的理解生物学过程的核心,可能推进新方法目前棘手的疾病,如阿尔茨海默氏症。

参考:钟C, Verheijen BM,张X,等。在人类细胞中转录的忠诚。PNAS。2023年,120 (5):e2210038120。doi:10.1073 / pnas.2210038120

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