治疗癌症药物的耐药性,研究增加了潜在的红旗

迟早,大多数癌症患者的化疗药物产生抗药性设计杀死癌症,迫使肿瘤学家寻求替代品。甚至更多的问题,一旦病人的肿瘤耐化疗类型之一,它是更容易抵抗其他化疗,一个难题长期称为多药耐药性。一旦病人达到这一点,预后往往是残酷的,在过去的35年,科学家们试图理解和阻止使用试验药物在肿瘤多药耐药性。

在佛罗里达的斯克里普斯研究所的科学家的一项研究对这一战略提出了红旗。抑制癌症的关键基因耐药有副作用的专门的免疫系统细胞CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(ctl),研究小组发现。这可能沉闷的抗癌免疫反应,并可能增加易受感染,因为ctl是“杀手”T细胞,对抗中必不可少的病毒和细菌感染和肿瘤,作者说马克Sundrud博士免疫学和微生物学副教授斯克里普斯研究。

几个基因是现在公认的导致癌症的多药耐药性,但第一个和最著名的被称为多重resistance-1(凋亡)。发现超过三十年前开始竞相开发药物,抑制凋亡的表情。但这些凋亡抑制剂药物在临床试验中一直令人失望。这些失败背后的原因一直是神秘的。

在周四发表的一项新的研究实验医学杂志Sundrud和他的同事们,包括斯克里普斯研究免疫学家马修·小瓦罐博士表明,凋亡抑制剂在人类癌症试验的重复失败可能是由于之前认可和重要功能的CD8 +细胞毒性T淋巴细胞的凋亡基因。

使用新基因的方法来可视化和功能评估老鼠细胞凋亡的表达情况,研究小组发现,ctl是独特的常数和高层表达凋亡。此外,防止CTL凋亡表达,或阻止其功能在人类癌症使用抑制剂之前测试试验,引发连锁反应的细胞毒性t淋巴细胞功能障碍,最终使这些细胞抵抗病毒或细菌感染。

考虑到这些细胞也有必要防止大多数恶性肿瘤,阻断凋亡与现有抑制剂也可能削弱自然免疫反应癌症,Sundrud说。

“的帮助下我们的合作者在纽约大学医学中心,我们看从五大鼠免疫细胞淋巴和nonlymphoid组织:骨髓、胸腺、脾、肺、小肠,“Sundrud说。”很明显,细胞的类型是抵抗感染和癌症的关键因素,是最敏感的阻断凋亡功能。”

已经知道了几十年ctl,以及“自然杀手”细胞,一种白细胞,表达高水平的凋亡基因。但由于凋亡历来认为只有通过创建在肿瘤细胞多药耐药性的镜头,一些研究者认为问什么凋亡在正常免疫反应;那些没有发现困惑,经常相互矛盾的结果,Sundrud说,可能由于使用非特异性动物模型系统。

相信凋亡可能影响自然免疫反应,Sundrud和他的同事试图制定更具体的小鼠模型直接可视化和功能描述体内凋亡表达。额外的实验显示,阻断凋亡功能阻碍了CTL反应的早期感染,当这些细胞大量繁殖的数量要达到杀死病毒和细菌的入侵。也符合这个结果,凋亡抑制影响长寿的免疫感染之前看到和根除。它也影响细胞的能量的细胞器,线粒体。

“我们认为,线粒体凋亡起着特殊的作用,帮助越来越多的细胞提供能量”Sundrud说。“如果你拿走这个,它是有意义的,这些细胞不能支持细胞分裂的代谢需求,并最终死去。”

Sundrud说,一方面,研究提出了质疑的安全和效用使用系统性凋亡抑制剂作为癌症治疗。同时,揭示了重要的新工作机制,确定了免疫系统对抗感染和发展长期记忆。

“今天这些见解变得更加相关,考虑到所有的问题和担忧抗击流感免疫相关冠状病毒导致COVID-19,“Sundrud说。

这个团队现在正打算使用这个新知识,最后确定一个统一的函数在所有细胞凋亡,在ctl应对感染,还是癌细胞试图处理化疗药物。

在短期,Sundrud和他的同事计划去探索新方法重新设计现有的凋亡抑制剂只专门针对癌细胞。

“这样可以防止肿瘤细胞多药耐药性,在不影响免疫细胞试图抵抗肿瘤”,Sundrud说。

参考:陈,et al。(2020)生理凋亡转运体的表达和功能的细胞毒性T淋巴细胞。J Exp地中海DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20191388

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。